Aldactone

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Aldactone® (espironolactona) Tabletas, USP

ADVERTENCIA

Se ha demostrado que ALDACTONE es un tumorígeno en estudios de toxicidad crónica en ratas (ver PRECAUCIONES ). ALDACTONE debe usarse solo en las condiciones descritas en Indicaciones y uso. Se debe evitar el uso innecesario de esta droga.

DESCRIPCIÓN

Las tabletas orales de ALDACTONE contienen 25 mg, 50 mg o 100 mg del antagonista de aldosterona, espironolactona, acetato de γ-lactona de ácido 17-hidroxi-7α-mercapto-3-oxo-17α-pregn-4-eno-21-carboxílico, que tiene la siguiente fórmula estructural:

La espironolactona es prácticamente insoluble en agua, soluble en alcohol y fácilmente soluble en benceno y en cloroformo.

Los ingredientes inactivos incluyen sulfato de calcio, almidón de maíz, sabor, hipromelosa, óxido de hierro, estearato de magnesio, polietilenglicol, povidona y dióxido de titanio.

INDICACIONES

ALDACTONE (espironolactona) está indicado en el tratamiento de:

Hiperaldosteronismo primario para

Establecer el diagnóstico de hiperaldosteronismo primario mediante ensayo terapéutico.

Tratamiento preoperatorio a corto plazo de pacientes con hiperaldosteronismo primario.

Terapia de mantenimiento a largo plazo para pacientes con adenomas suprarrenales productores de aldosterona discretos que se consideran deficientes en el funcionamiento quirúrgico o que rechazan la cirugía.

Terapia de mantenimiento a largo plazo para pacientes con hiperplasia suprarrenal micro o macronodular bilateral (hiperaldosteronismo idiopático).

Condiciones edematosas para pacientes con:

Insuficiencia cardíaca congestiva

Para el tratamiento del edema y la retención de sodio cuando el paciente solo responde parcialmente o es intolerante con otras medidas terapéuticas. ALDACTONE también está indicado para pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que toman digital cuando otras terapias se consideran inapropiadas.

Cirrosis del hígado acompañada de edema y / o ascitis

Los niveles de aldosterona pueden ser excepcionalmente altos en esta condición. ALDACTONE está indicado para la terapia de mantenimiento junto con el reposo en cama y la restricción de líquidos y sodio.

Síndrome nefrótico

Para pacientes nefróticos cuando el tratamiento de la enfermedad subyacente, la restricción de la ingesta de líquidos y sodio y el uso de otros diuréticos no proporcionan una respuesta adecuada.

Hipertensión esencial

ALDACTONE está indicado para el tratamiento de la hipertensión, para reducir la presión arterial. La disminución de la presión arterial reduce el riesgo de eventos cardiovasculares fatales y no mortales, principalmente accidentes cerebrovasculares e infartos de miocardio. Estos beneficios se han visto en ensayos controlados de fármacos antihipertensivos de una amplia variedad de clases farmacológicas.

El control de la presión arterial alta debe ser parte del manejo integral del riesgo cardiovascular, que incluye, según corresponda, el control de los lípidos, el control de la diabetes, la terapia antitrombótica, el abandono del hábito de fumar, el ejercicio y la ingesta limitada de sodio. Muchos pacientes necesitarán más de un medicamento para alcanzar los objetivos de presión arterial. Para obtener consejos específicos sobre los objetivos y la gestión, consulte las pautas publicadas, como las del Comité Nacional Conjunto de Prevención de la Hipertensión Arterial sobre Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Presión Arterial Alta (JNC).

Numerosos fármacos antihipertensivos, de una variedad de clases farmacológicas y con diferentes mecanismos de acción, se han demostrado en ensayos controlados aleatorios para reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular, y se puede concluir que es la reducción de la presión arterial y no otras propiedades farmacológicas de los medicamentos, que es en gran parte responsable de esos beneficios. El beneficio de resultado cardiovascular más grande y consistente ha sido una reducción en el riesgo de accidente cerebrovascular, pero las reducciones en el infarto de miocardio y la mortalidad cardiovascular también se han visto con regularidad.

La presión sistólica o diastólica elevada causa un aumento del riesgo cardiovascular, y el aumento absoluto del riesgo por mmHg es mayor a presiones sanguíneas más altas, de modo que incluso reducciones moderadas de la hipertensión severa pueden proporcionar un beneficio sustancial. La reducción del riesgo relativo de la reducción de la presión arterial es similar en poblaciones con riesgo absoluto variable, por lo que el beneficio absoluto es mayor en pacientes con mayor riesgo independientemente de su hipertensión (por ejemplo, pacientes con diabetes o hiperlipidemia), y se esperaría que tales pacientes para beneficiarse de un tratamiento más agresivo a un objetivo de presión arterial más baja.

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Algunos medicamentos antihipertensivos tienen efectos más pequeños en la presión arterial (como monoterapia) en pacientes negros, y muchos medicamentos antihipertensivos tienen indicaciones y efectos adicionales aprobados (p. Ej., En la angina, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal diabética). Estas consideraciones pueden guiar la selección de la terapia.

Por lo general, en combinación con otros medicamentos, ALDACTONE está indicado para pacientes que no pueden ser tratados adecuadamente con otros agentes o para quienes otros agentes se consideran inapropiados.

Hipocalemia

Para el tratamiento de pacientes con hipocalemia cuando otras medidas se consideran inapropiadas o inadecuadas. ALDACTONE también está indicado para la profilaxis de la hipocalemia en pacientes que toman digitálicos cuando otras medidas se consideran inadecuadas o inadecuadas.

Insuficiencia cardíaca grave (clase III a IV de la NYHA)

Para aumentar la supervivencia y reducir la necesidad de hospitalización por insuficiencia cardíaca cuando se usa además de la terapia estándar.

Uso en el embarazo

El uso habitual de diuréticos en una mujer por lo demás sana es inapropiado y expone a la madre y al feto a riesgos innecesarios. Los diuréticos no previenen el desarrollo de toxemia del embarazo, y no hay evidencia satisfactoria de que sean útiles en el tratamiento del desarrollo de toxemia.

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El edema durante el embarazo puede surgir por causas patológicas o por las consecuencias fisiológicas y mecánicas del embarazo.

ALDACTONE está indicado en el embarazo cuando el edema se debe a causas patológicas al igual que en ausencia de embarazo (sin embargo, consulte PRECAUCIONES : Embarazo ). El edema dependiente en el embarazo, que resulta de la restricción del retorno venoso por el útero expandido, se trata adecuadamente a través de la elevación de las extremidades inferiores y el uso de una manguera de soporte; el uso de diuréticos para reducir el volumen intravascular en este caso no es compatible e innecesario. Hay hipervolemia durante el embarazo normal que no es dañina ni para el feto ni para la madre (en ausencia de enfermedad cardiovascular), pero que está asociada con edema, incluido el edema generalizado, en la mayoría de las mujeres embarazadas. Si este edema produce molestias, una mayor recumbencia a menudo proporcionará alivio. En raras ocasiones, este edema puede causar incomodidad extrema que no se alivia con el descanso. En estos casos, un tratamiento corto con diuréticos puede proporcionar alivio y puede ser apropiado.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

Hiperaldosteronismo primario

La ALDACTONA puede emplearse como una medida diagnóstica inicial para proporcionar evidencia presunta de hiperaldosteronismo primario mientras los pacientes siguen una dieta normal.

Prueba larga

ALDACTONE se administra a una dosis diaria de 400 mg durante tres a cuatro semanas. La corrección de la hipopotasemia y de la hipertensión proporciona evidencia presunta para el diagnóstico de hiperaldosteronismo primario.

Prueba corta

ALDACTONE se administra a una dosis diaria de 400 mg durante cuatro días. Si el potasio sérico aumenta durante la administración de ALDACTONE pero disminuye cuando se interrumpe la administración de ALDACTONE, se debe considerar un diagnóstico presuntivo de hiperaldosteronismo primario.

Después de establecer el diagnóstico de hiperaldosteronismo mediante procedimientos de prueba más definitivos, se puede administrar ALDACTONE en dosis de 100 a 400 mg diarios en preparación para la cirugía. Para los pacientes que se consideran inadecuados para la cirugía, ALDACTONE se puede emplear para la terapia de mantenimiento a largo plazo a la dosis efectiva más baja determinada para el paciente individual.

Edema en adultos (insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis hepática o síndrome nefrótico)

Se recomienda una dosis diaria inicial de 100 mg de ALDACTONE administrada en dosis únicas o divididas, pero puede variar de 25 a 200 mg al día. Cuando se administra como único agente para la diuresis, la ALDACTONA debe continuarse durante al menos cinco días en el nivel de dosificación inicial, después de lo cual puede ajustarse al nivel terapéutico o de mantenimiento óptimo administrado en dosis diarias únicas o divididas. Si, después de cinco días, no se ha producido una respuesta diurética adecuada a ALDACTONE, se puede agregar al régimen un segundo diurético que actúa más proximalmente en el túbulo renal. Debido al efecto aditivo de ALDACTONE cuando se administra simultáneamente con dichos diuréticos, una diuresis mejorada usualmente comienza el primer día de tratamiento combinado; la terapia combinada está indicada cuando se desea una diuresis más rápida. La dosificación de ALDACTONE debe permanecer sin cambios cuando se agrega otra terapia diurética.

Hipertensión esencial

Para los adultos, se recomienda una dosis diaria inicial de 50 a 100 mg de ALDACTONE administrada en dosis únicas o divididas. ALDACTONE también se puede administrar con diuréticos que actúan más proximalmente en el túbulo renal o con otros agentes antihipertensivos. El tratamiento con ALDACTONE debe continuarse durante al menos dos semanas ya que la respuesta máxima puede no ocurrir antes de este momento. Posteriormente, la dosis debe ajustarse de acuerdo con la respuesta del paciente.

Hipocalemia

La ALDACTONA en una dosis que varía de 25 mg a 100 mg diarios es útil en el tratamiento de una hipocalemia inducida por diuréticos, cuando los suplementos de potasio por vía oral u otros regímenes de preservación de potasio se consideran inapropiados.

Insuficiencia cardíaca grave en conjunción con terapia estándar (NYHA clase III - IV)

El tratamiento debe iniciarse con ALDACTONE 25 mg una vez al día si el potasio sérico del paciente es ≤ 5.0 mEq / L y la creatinina sérica del paciente es ≤ 2.5 mg / dL. Los pacientes que toleran 25 mg una vez al día pueden aumentar su dosis a 50 mg una vez al día según lo clínicamente indicado. Los pacientes que no toleran 25 mg una vez al día pueden reducir su dosis a 25 mg cada dos días. Consulte ADVERTENCIAS : Hipercalemia en pacientes con insuficiencia cardíaca severa para obtener asesoramiento sobre el control del potasio sérico y la creatinina sérica .

CÓMO SUMINISTRADO

Las tabletas de ALDACTONE 25 mg son redondas, de color amarillo claro, con recubrimiento de película, con SEARLE y 1001 grabado en un lado y ALDACTONE y 25 en el otro lado, se suministran como:

Número de NDCtamaño
0025-1001-31botella de 100

Las tabletas de ALDACTONE 50 mg son ovaladas, de color naranja claro, ranuradas, con cubierta de película, con SEARLE y 1041 grabado en el lado marcado y ALDACTONE y 50 en el otro lado, suministradas como:

Número de NDCtamaño
0025-1041-31botella de 100

Las tabletas de ALDACTONE 100 mg son redondas, de color melocotón, ranuradas, recubiertas con película, con SEARLE y 1031 grabado en el lado marcado y ALDACTONE y 100 en el otro lado, suministradas como:

Número de NDCtamaño
0025-1031-31botella de 100

Almacenar a menos de 77 ° F (25 ° C).

EFECTOS SECUNDARIOS

Se informaron las siguientes reacciones adversas y, dentro de cada categoría (sistema corporal), se enumeran en orden de gravedad decreciente.

Digestivo: hemorragia gástrica, ulceración, gastritis, diarrea y calambres, náuseas, vómitos.

Reproductivo: ginecomastia (ver PRECAUCIONES ), incapacidad para lograr o mantener la erección, menstruación irregular o amenorrea, sangrado posmenopáusico, dolor de senos. Se ha notificado carcinoma de mama en pacientes que toman ALDACTONE pero no se ha establecido una relación de causa y efecto.

Hematológico: Leucopenia (incluida la agranulocitosis), trombocitopenia.

Hipersensibilidad: Fiebre, urticaria, erupciones cutáneas maculopapulares o eritematosas, reacciones anafilácticas, vasculitis.

Metabolismo: Hipercalemia, alteraciones electrolíticas (ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES ).

Musculoesquelético: calambres en las piernas.

Sistema nervioso / psiquiátrico: letargo, confusión mental, ataxia, mareos, dolor de cabeza, somnolencia.

Hígado / biliar: se han notificado muy pocos casos de toxicidad mixta colestásica / hepatocelular, con una fatalidad, con la administración de ALDACTONE.

Renal: disfunción renal (incluida la insuficiencia renal).

Piel: Síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólisis epidérmica tóxica (TEN), exantema con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), alopecia, pruritis.

INTERACCIONES CON LA DROGAS

Inhibidores de ACE

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con diuréticos ahorradores de potasio se ha asociado con hiperpotasemia grave.

Antagonistas de angiotensina II, bloqueadores de aldosterona, heparina, heparina de bajo peso molecular y otros fármacos conocidos por causar hipercalemia

La administración concomitante puede conducir a hipercalemia severa.

Alcohol, barbitúricos o narcóticos

La potenciación de la hipotensión ortostática puede ocurrir.

Corticosteroides, ACTH

La depleción electrolítica intensificada, particularmente hipocalemia, puede ocurrir.

Aminas presoras (p. Ej., Norepinefrina)

ALDACTONE reduce la respuesta vascular a la norepinefrina. Por lo tanto, se debe tener precaución en el manejo de pacientes sometidos a anestesia regional o general mientras están siendo tratados con ALDACTONE.

Relajantes musculares esqueléticos, no despolarizantes (p. Ej., Tubocurarina)

Posible aumento de la respuesta al relajante muscular puede resultar.

Litio

Por lo general, el litio no se debe administrar con diuréticos. Los agentes diuréticos reducen el aclaramiento renal de litio y agregan un alto riesgo de toxicidad por litio.

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)

En algunos pacientes, la administración de un NSAID puede reducir el efecto diurético, natriurético y antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos y ahorradores de potasio. La combinación de NSAID, p. Ej., Indometacina, con diuréticos ahorradores de potasio se ha asociado con hipercalemia severa. Por lo tanto, cuando ALDACTONE y NSAID se usan concomitantemente, se debe observar de cerca al paciente para determinar si se obtiene el efecto deseado del diurético.

Digoxina

ALDACTONE ha demostrado que aumenta la vida media de la digoxina. Esto puede dar como resultado un aumento de los niveles séricos de digoxina y la posterior toxicidad digitálica. Puede ser necesario reducir las dosis de mantenimiento y digitalización cuando se administra ALDACTONE, y el paciente debe ser monitoreado cuidadosamente para evitar una digitalización excesiva o insuficiente.

Cholestiramina

Se ha informado acidosis metabólica hiperpotasémica en pacientes que recibieron ALDACTONE al mismo tiempo que colestiramina.

Interacciones de prueba de drogas / laboratorio

Varios informes de posible interferencia con el radioinmunoensayo de digoxina por ALDACTONE, o sus metabolitos, han aparecido en la literatura. Ni el alcance ni la importancia clínica potencial de su interferencia (que puede ser específica de un ensayo) se han establecido completamente.

ADVERTENCIAS

Suplementación de potasio

La suplementación con potasio, ya sea en forma de medicación o como una dieta rica en potasio, no debería administrarse normalmente en asociación con la terapia con ALDACTONE. El consumo excesivo de potasio puede causar hipercalemia en pacientes que reciben ALDACTONE (ver PRECAUCIONES : General ).

La administración concomitante de ALDACTONE con los siguientes medicamentos o fuentes de potasio puede provocar hipercalemia grave:

  • otros diuréticos ahorradores de potasio
  • Inhibidores ACE
  • antagonistas de angiotensina II
  • bloqueadores de aldosterona
  • fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), p. ej., indometacina
  • heparina y heparina de bajo peso molecular
  • otras drogas o condiciones conocidas que causan hipercalemia
  • suplementos de potasio
  • dieta rica en potasio
  • sustitutos de sal que contienen potasio

ALDACTONE no debe administrarse simultáneamente con otros diuréticos ahorradores de potasio. La ALDACTONA, cuando se usa con inhibidores de la ECA o indometacina, incluso en presencia de un diurético, se ha asociado con hipercalemia severa. Se debe tener extrema precaución cuando se administre ALDACTONE concomitantemente con estos medicamentos.

Hiperkalemia en pacientes con insuficiencia cardíaca severa

La hipercalemia puede ser fatal. Es fundamental controlar y controlar el potasio sérico en pacientes con insuficiencia cardíaca grave que reciben ALDACTONE. Evite el uso de otros diuréticos ahorradores de potasio. Evite el uso de suplementos de potasio por vía oral en pacientes con potasio sérico> 3.5 mEq / l. RALES excluyó a los pacientes con una creatinina sérica> 2.5 mg / dL o un aumento reciente en la creatinina sérica> 25%. La monitorización recomendada de potasio y creatinina es una semana después del inicio o aumento de la dosis de ALDACTONE, mensualmente durante los primeros 3 meses, luego trimestralmente durante un año, y luego cada 6 meses.

Interrumpir o interrumpir el tratamiento con potasio sérico> 5 mEq / L o para creatinina sérica> 4 mg / dL. (Consulte Estudios clínicos : insuficiencia cardíaca grave y DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN : insuficiencia cardíaca grave .) ALDACTONE se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática, ya que pequeñas alteraciones del equilibrio de líquidos y electrolitos pueden precipitar el coma hepático.

Por lo general, el litio no se debe administrar con diuréticos (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS ).

PRECAUCIONES

General

Se debe observar a todos los pacientes que reciben tratamiento con diuréticos para detectar evidencia de desequilibrio de líquidos o electrolitos, por ejemplo, hipomagnesemia, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica e hiperpotasemia.

Las determinaciones de electrolitos en suero y orina son particularmente importantes cuando el paciente vomita excesivamente o recibe fluidos parenterales. Las señales de advertencia o los síntomas de desequilibrio de líquidos y electrolitos, independientemente de su causa, incluyen sequedad de boca, sed, debilidad, letargo, somnolencia, inquietud, dolores o calambres musculares, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales como náuseas y vómitos. La hiperpotasemia puede ocurrir en pacientes con insuficiencia renal o consumo excesivo de potasio y puede causar irregularidades cardíacas, que pueden ser fatales. En consecuencia, normalmente no se debe administrar un suplemento de potasio con ALDACTONE.

Si se sospecha hiperpotasemia (los signos de advertencia incluyen parestesia, debilidad muscular, fatiga, parálisis flácida de las extremidades, bradicardia y shock), se debe obtener un electrocardiograma (ECG). Sin embargo, es importante controlar los niveles séricos de potasio porque la hipercalemia leve puede no estar asociada con cambios en el ECG.

Si hay hipercalemia, ALDACTONE debe interrumpirse inmediatamente. Con hipercalemia severa, la situación clínica determina los procedimientos a emplear. Estos pueden incluir la administración intravenosa de solución de cloruro de calcio, solución de bicarbonato de sodio y / o la administración oral o parenteral de glucosa con una preparación de insulina de acción rápida. Estas son medidas temporales que se repetirán según sea necesario. Las resinas de intercambio catiónico tales como poliestireno sulfonato de sodio pueden administrarse por vía oral o rectal. La hipercalemia persistente puede requerir diálisis.

Se ha informado que la acidosis metabólica hiperclorémica reversible, generalmente en asociación con hipercalemia, ocurre en algunos pacientes con cirrosis hepática descompensada, incluso en presencia de función renal normal.

La hiponatremia dilucional, manifestada por sequedad de boca, sed, letargo y somnolencia, y confirmada por un nivel sérico bajo de sodio, puede ser causada o agravada, especialmente cuando ALDACTONE se administra en combinación con otros diuréticos, y puede producirse hiponatremia dilucional en edematoso pacientes en climas cálidos; la terapia apropiada es la restricción de agua en lugar de la administración de sodio, excepto en raras ocasiones cuando la hiponatremia pone en peligro la vida.

La terapia con ALDACTONE puede causar una elevación transitoria de BUN, especialmente en pacientes con insuficiencia renal preexistente. ALDACTONE puede causar acidosis leve.

La ginecomastia puede desarrollarse en asociación con el uso de ALDACTONE; los médicos deben estar alertas a su posible aparición. El desarrollo de la ginecomastia parece estar relacionado tanto con el nivel de dosificación como con la duración de la terapia, y normalmente es reversible cuando se interrumpe la administración de ALDACTONE. En raras ocasiones, algunos agrandamientos de seno pueden persistir cuando se interrumpe ALDACTONE.

En algunos pacientes se ha informado de somnolencia y mareos. Se recomienda precaución al conducir u operar maquinaria hasta que se haya determinado la respuesta al tratamiento inicial.

Pruebas de laboratorio

La determinación periódica de electrólitos séricos para detectar un posible desequilibrio electrolítico se debe realizar a intervalos apropiados, particularmente en los ancianos y aquellos con alteraciones renales o hepáticas significativas.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

ALDACTONE administrado por vía oral ha demostrado ser un tumorígeno en estudios de administración dietética realizados en ratas, con sus efectos proliferativos manifestados en los órganos endocrinos y el hígado. En un estudio de 18 meses que usó dosis de aproximadamente 50, 150 y 500 mg / kg / día, hubo aumentos estadísticamente significativos en adenomas benignos de la tiroides y los testículos y, en ratas macho, un aumento relacionado con la dosis en los cambios proliferativos en el hígado (incluida la hepatocitomegalia y los nódulos hiperplásicos). En un estudio de 24 meses en el que se administró a la misma cepa de rata dosis de aproximadamente 10, 30, 100 y 150 mg de ALDACTONE / kg / día, el rango de efectos proliferativos incluyó aumentos significativos en adenomas hepatocelulares y tumores de células intersticiales testiculares en machos, y aumentos significativos en adenomas y carcinomas de células foliculares tiroideas en ambos sexos. También hubo un aumento estadísticamente significativo, pero no relacionado con la dosis, de pólipos estromales endometriales uterinos benignos en las mujeres.

Se observó una incidencia relacionada con la dosis (superior a 20 mg / kg / día) de leucemia mielocítica en ratas alimentadas con dosis diarias de canrenoato de potasio (un compuesto químicamente similar a ALDACTONE y cuyo principal metabolito, la canrenona, también es un producto principal de ALDACTONE en el hombre ) por un período de un año. En estudios de dos años en la rata, la administración oral de canrenoato de potasio se asoció con leucemia mielocítica y tumores hepáticos, tiroideos, testiculares y mamarios.

Ni ALDACTONE ni el canrenoato de potasio produjeron efectos mutagénicos en las pruebas con bacterias o levaduras. En ausencia de activación metabólica, ni ALDACTONE ni el canrenoato de potasio han demostrado ser mutagénicos en pruebas de mamíferos in vitro . En presencia de activación metabólica, se ha informado que ALDACTONE es negativa en algunas pruebas de mutagenicidad en mamíferos in vitro y no concluyente (pero ligeramente positiva) para mutagenicidad en otras pruebas en mamíferos in vitro . En presencia de activación metabólica, se ha informado que el canrenoato de potasio es positivo para la mutagenicidad en algunas pruebas en mamíferos in vitro, no concluyente en otras y negativo en otras.

En un estudio de reproducción de tres camas en el que las ratas recibieron dosis dietéticas de 15 y 50 mg de ALDACTONE / kg / día, no hubo efectos sobre el apareamiento y la fertilidad, pero hubo un pequeño aumento en la incidencia de cachorros muertos a 50 mg / kg /día. Cuando se inyectó en ratas hembras (100 mg / kg / día durante 7 días, ip), se encontró que ALDACTONE aumentaba la duración del ciclo estral al prolongar el diestro durante el tratamiento e inducir un diestro constante durante un período de observación de dos semanas después del tratamiento. Estos efectos se asociaron con un retraso en el desarrollo del folículo ovárico y una reducción en los niveles circulantes de estrógenos, lo que se espera que afecte el apareamiento, la fertilidad y la fecundidad. La ALDACTONA (100 mg / kg / día), administrada por vía intraperitoneal a ratones hembra durante un período de convivencia de dos semanas con machos no tratados, disminuyó el número de ratones apareados que concibieron (efecto que se demostró que era causado por una inhibición de la ovulación) y disminuyó el número de embriones implantados en aquellos que quedaron embarazadas (efecto que se demostró que es causado por una inhibición de la implantación), y en 200 mg / kg, también aumentó el período de latencia para el apareamiento.

El embarazo

Efectos teratogénicos

Los estudios de teratología con ALDACTONE se han llevado a cabo en ratones y conejos a dosis de hasta 20 mg / kg / día. Sobre una base de superficie corporal, esta dosis en el ratón está sustancialmente por debajo de la dosis humana máxima recomendada y, en el conejo, se aproxima a la dosis máxima recomendada en humanos. No se observaron efectos teratógenos u otros efectos embriotóxicos en los ratones, pero la dosis de 20 mg / kg causó una mayor tasa de reabsorción y un número menor de fetos vivos en conejos. Debido a su actividad antiandrogénica y el requerimiento de testosterona para la morfogénesis masculina, ALDACTONE puede tener el potencial de afectar negativamente la diferenciación sexual del varón durante la embriogénesis. Cuando se administró a ratas a 200 mg / kg / día entre los días de gestación 13 y 21 (embriogénesis tardía y desarrollo fetal), se observó feminización de los fetos masculinos. Los descendientes expuestos durante la última etapa del embarazo a dosis de 50 y 100 mg / kg / día de ALDACTONE exhibieron cambios en el tracto reproductivo que incluyen disminuciones dependientes de la dosis en los pesos de la próstata ventral y de la vesícula seminal en hombres, ovarios y úteros que se agrandaron en las mujeres, y otras indicaciones de disfunción endocrina, que persistió hasta la edad adulta. No hay estudios adecuados y bien controlados con ALDACTONE en mujeres embarazadas. ALDACTONE tiene efectos endocrinos conocidos en animales, incluidos los efectos progestacionales y antiandrogénicos. Los efectos antiandrogénicos pueden provocar aparentes efectos secundarios estrogénicos en humanos, como la ginecomastia. Por lo tanto, el uso de ALDACTONE en mujeres embarazadas requiere que el beneficio anticipado se sopese contra los posibles riesgos para el feto.

Madres lactantes

Canrenone, un metabolito principal (y activo) de ALDACTONE, aparece en la leche materna humana. Debido a que se ha encontrado que ALDACTONE es tumorigénica en ratas, se debe tomar la decisión de suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. Si el uso del medicamento se considera esencial, se debe instituir un método alternativo de alimentación infantil.

Uso pediátrico

La seguridad y efectividad en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

SOBREDOSIS

La LD50 oral de ALDACTONE es superior a 1000 mg / kg en ratones, ratas y conejos.

La sobredosis aguda de ALDACTONE puede manifestarse por somnolencia, confusión mental, erupción maculopapular o eritematosa, náuseas, vómitos, mareos o diarrea. En raras ocasiones, pueden presentarse casos de hiponatremia, hiperpotasemia o coma hepático en pacientes con enfermedad hepática grave, pero es poco probable debido a una sobredosis aguda. Puede producirse hiperpotasemia, especialmente en pacientes con insuficiencia renal.

Tratamiento

Inducir el vómito o evacuar el estómago con un lavado. No hay un antídoto especifico. El tratamiento es de apoyo para mantener la hidratación, el equilibrio electrolítico y las funciones vitales.

Los pacientes con insuficiencia renal pueden desarrollar hipercalemia inducida por espironolactona. En tales casos, ALDACTONE debe interrumpirse inmediatamente. Con hipercalemia severa, la situación clínica determina los procedimientos a emplear. Estos pueden incluir la administración intravenosa de solución de cloruro de calcio, solución de bicarbonato de sodio y / o la administración oral o parenteral de glucosa con una preparación de insulina de acción rápida. Estas son medidas temporales que se repetirán según sea necesario. Las resinas de intercambio catiónico tales como poliestireno sulfonato de sodio pueden administrarse por vía oral o rectal. La hipercalemia persistente puede requerir diálisis.

CONTRAINDICACIONES

ALDACTONE está contraindicado para pacientes con anuria, insuficiencia renal aguda, deterioro significativo de la función excretora renal, hipercalemia, enfermedad de Addison y con el uso concomitante de eplerenona.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

ALDACTONE (espironolactona) es un antagonista farmacológico específico de la aldosterona, que actúa principalmente a través de la unión competitiva de los receptores en el sitio de intercambio sodio-potasio dependiente de aldosterona en el túbulo renal contorneado distal. ALDACTONE causa que cantidades mayores de sodio y agua sean excretadas, mientras que el potasio es retenido. ALDACTONE actúa como un diurético y como un fármaco antihipertensivo por este mecanismo. Se puede administrar solo o con otros agentes diuréticos que actúen más proximalmente en el túbulo renal.

Actividad de Antagonista de Aldosterona

Los niveles elevados de mineralocorticoide, aldosterona, están presentes en el hiperaldosteronismo primario y secundario. Los estados edematosos en los que generalmente está involucrado el aldosteronismo secundario incluyen insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis hepática y síndrome nefrótico. Al competir con la aldosterona por los sitios receptores, ALDACTONE proporciona una terapia eficaz para el edema y la ascitis en esas condiciones. ALDACTONE contrarresta el aldosteronismo secundario inducido por la depleción de volumen y la pérdida de sodio asociada causada por la terapia diurética activa.

La ALDACTONA es eficaz para reducir la presión arterial sistólica y diastólica en pacientes con hiperaldosteronismo primario. También es eficaz en la mayoría de los casos de hipertensión esencial, a pesar de que la secreción de aldosterona puede estar dentro de los límites normales en la hipertensión esencial benigna.

A través de su acción para contrarrestar el efecto de la aldosterona, ALDACTONE inhibe el intercambio de sodio por potasio en el túbulo renal distal y ayuda a prevenir la pérdida de potasio.

No se ha demostrado que ALDACTONE eleve el ácido úrico sérico, precipite la gota ni altere el metabolismo de los carbohidratos.

Farmacocinética

ALDACTONE se metaboliza rápida y ampliamente. Los productos que contienen azufre son los metabolitos predominantes y se cree que son los principales responsables, junto con ALDACTONE, de los efectos terapéuticos del medicamento. Los siguientes datos farmacocinéticos se obtuvieron de 12 voluntarios sanos después de la administración de 100 mg de espironolactona (comprimidos recubiertos con película de ALDACTONE) diariamente durante 15 días. El día 15, se administró espironolactona inmediatamente después de un desayuno bajo en grasa y luego se extrajo sangre.

Factor de acumulación: AUC (0-24 h, día 15) / AUC (0-24 h, día 1)Concentración media de suero máximoMedia (SD) vida media en estado estacionario
7-α- (tiometil) espirolactona (TMS)1.25391 ng / mL a las 3.2hr13.8 (6.4) (terminal)
6-β-hidroxi-7-a- (tiometil) espirolactona (HTMS)1.50125 ng / mL a las 5.1hr15.0 h (4.0) (terminal)
Canrenone (C)1.41181 ng / mL a 4.3 h16.5 h (6.3) (terminal) Aproximadamente
Espironolactona1.3080 ng / ml a las 2.6 hAproximadamente 1.4 h (0.5) (vida media β)

La actividad farmacológica de los metabolitos de espironolactona en el hombre no se conoce. Sin embargo, en la rata adrenalectomizada, las actividades antimineralocorticoides de los metabolitos C, TMS y HTMS, con respecto a la espironolactona, fueron 1.10, 1.28 y 0.32, respectivamente. En relación con la espironolactona, sus afinidades de unión a los receptores de aldosterona en las rodajas de riñón de rata fueron 0, 19, 0, 86 y 0, 06, respectivamente.

En humanos, las potencias de TMS y 7-α-tiospirolactona para revertir los efectos del mineralocorticoide sintético, fludrocortisona, sobre la composición del electrolito urinario fueron 0.33 y 0.26, respectivamente, con respecto a la espironolactona. Sin embargo, dado que no se determinaron las concentraciones séricas de estos esteroides, no se pudo descartar su absorción incompleta y / o metabolismo de primer paso como una razón para sus actividades in vivo reducidas.

La espironolactona y sus metabolitos están más del 90% unidos a las proteínas plasmáticas. Los metabolitos se excretan principalmente en la orina y, en segundo lugar, en la bilis.

El efecto de los alimentos en la absorción de la espironolactona (dos tabletas de 100 mg de ALDACTONE) se evaluó en un estudio de dosis única de 9 voluntarios sanos y libres de drogas. Los alimentos aumentaron la biodisponibilidad de la espironolactona no metabolizada en casi un 100%. La importancia clínica de este hallazgo no se conoce.

Estudios clínicos

Grave insuficiencia cardíaca

El Estudio aleatorio de evaluación de aldactona (RALES) fue un estudio multinacional doble ciego en pacientes con una fracción de eyección ≤ 35%, un historial de insuficiencia cardíaca clase IV de la New York Heart Association (NYHA) en 6 meses y clase III - IV insuficiencia cardíaca en el momento de la aleatorización. Todos los pacientes debían tomar un diurético de asa y, si se toleraba, un inhibidor de la ECA. Se excluyeron los pacientes con una creatinina sérica basal de> 2.5 mg / dL o un aumento reciente del 25% o con un potasio sérico basal de> 5.0 mEq / l.

Los pacientes fueron aleatorizados 1: 1 a espironolactona 25 mg por vía oral una vez al día o un placebo correspondiente. Las visitas de seguimiento y las mediciones de laboratorio (que incluyen potasio sérico y creatinina) se realizaron cada cuatro semanas durante las primeras 12 semanas, luego cada 3 meses durante el primer año, y luego cada 6 meses a partir de entonces. La dosificación puede ser retenida por hipercalemia grave o si la creatinina sérica aumenta a> 4.0 mg / dL. Los pacientes que no toleraron el régimen de dosificación inicial disminuyeron su dosis a una tableta cada dos días entre una y cuatro semanas. Los pacientes que fueron tolerantes con una tableta diaria a las 8 semanas pueden haber aumentado su dosis a dos tabletas diarias a discreción del investigador.

RALES inscribió a 1663 pacientes (3% EE. UU.) En 195 centros en 15 países entre el 24 de marzo de 1995 y el 31 de diciembre de 1996. La población estudiada era principalmente blanca (87%, con 7% de raza negra, 2% de Asia y 4% de otros)., hombres (73%) y ancianos (mediana de edad 67). La fracción de eyección mediana fue 0.26. El setenta por ciento eran NYHA clase III y 29% clase IV. La presunta etiología de la insuficiencia cardíaca fue isquémica en el 55% y no isquémica en el 45%. Hubo un historial de infarto de miocardio en el 28%, de hipertensión en el 24% y de diabetes en el 22%. La creatinina sérica basal media fue de 1, 2 mg / dl y la eliminación de creatinina media inicial fue de 57 ml / min. La dosis diaria media al final del estudio para los pacientes aleatorizados a espironolactona fue de 26 mg.

Los medicamentos concomitantes incluyen un diurético de asa en el 100% de los pacientes y un inhibidor de la ECA en el 97%. Otros medicamentos utilizados en cualquier momento durante el estudio incluyeron digoxina (78%), anticoagulantes (58%), aspirina (43%) y betabloqueantes (15%).

El punto final primario para RALES fue el tiempo para la mortalidad por todas las causas. RALES finalizó temprano, después de un seguimiento medio de 24 meses, debido a un beneficio de mortalidad significativo detectado en un análisis provisional planificado. Las curvas de supervivencia por grupo de tratamiento se muestran en la Figura 1.

Figura 1: Supervivencia por grupo de tratamiento en RALES

La espironolactona redujo el riesgo de muerte en un 30% en comparación con el placebo (p <0, 001; intervalo de confianza del 95%: 18% a 40%). La espironolactona redujo el riesgo de muerte cardíaca, principalmente muerte súbita, y muerte por insuficiencia cardíaca progresiva en un 31% en comparación con el placebo (p <0, 001; intervalo de confianza del 95%: 18% a 42%).

La espironolactona también redujo el riesgo de hospitalización por causas cardíacas (definidas como empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, angina, arritmias ventriculares o infarto de miocardio) en un 30% (p <0, 001 intervalo de confianza del 95%: 18% a 41%). Los cambios en la clase NYHA fueron más favorables con espironolactona: en el grupo espironolactona, la clase NYHA al final del estudio mejoró en 41% de los pacientes y empeoró en 38% en comparación con mejoró en 33% y empeoró en 48% en el grupo placebo ( p <0.001).

Las proporciones de riesgo de mortalidad para algunos subgrupos se muestran en la Figura 2. El efecto favorable de la espironolactona sobre la mortalidad fue similar para ambos sexos y para todos los grupos de edad, excepto para los pacientes menores de 55; había muy pocos no blancos en RALES para sacar conclusiones sobre los efectos diferenciales por raza. El beneficio de la espironolactona pareció mayor en los pacientes con bajos niveles de potasio sérico basales y menor en los pacientes con fracciones de eyección <0, 2. Estos análisis de subgrupos deben interpretarse con cautela.

Figura 2: Proporciones de riesgos de la mortalidad por todas las causas por subgrupo en RALES

Figura 2: El tamaño de cada cuadro es proporcional al tamaño de muestra, así como a la tasa de eventos. La FEVI denota la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, la creatinina Ser indica la creatinina sérica, la depuración de Cr denota el aclaramiento de creatinina y el IECA indica un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina.

INFORMACIÓN DEL PACIENTE

Debe advertirse a los pacientes que reciben ALDACTONE que eviten los suplementos de potasio y los alimentos que contengan niveles elevados de potasio, incluidos los sustitutos de la sal.

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