Benicar

Anonim

BENICAR
(olmesartan medoxomil) Tableta

ADVERTENCIA

TOXICIDAD FETAL

  • Cuando se detecte un embarazo, suspenda Benicar lo antes posible (consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).
  • Los medicamentos que actúan directamente sobre los renina-angiotens en el sistema pueden causar lesiones y la muerte del feto en desarrollo (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES)

DESCRIPCIÓN

Olmesartan medoxomil, un profármaco, se hidroliza a olmesartan durante la absorción del tracto gastrointestinal. Olmesartan es un antagonista selectivo del receptor AT 1 subtipo angiotensina II.

Olmesartan medoxomil se describe químicamente como 2, 3-dihidroxi-2-butenil 4- (1-hidroxi-1-metiletil) -2-propil-1- (p- (o-1H-tetrazol-5-ilfenil) bencil) imidazol- 5 carboxilato, 2, 3-carbonato cíclico.

Su fórmula empírica es C 29 H 30 N 6 O 6 y su fórmula estructural es:

Olmesartan medoxomil es un polvo de color blanco a blanco amarillento claro o polvo cristalino con un peso molecular de 558.59. Es prácticamente insoluble en agua y escasamente soluble en metanol. Benicar está disponible para uso oral como comprimidos recubiertos con película que contienen 5 mg, 20 mg o 40 mg de olmesartan medoxomilo y los siguientes ingredientes inactivos: hidroxipropil celulosa, hipromelosa, lactosa monohidrato, hidroxipropil celulosa poco sustituida, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, talco, dióxido de titanio y (solo 5 mg) óxido de hierro amarillo.

INDICACIONES

Benicar está indicado para el tratamiento de la hipertensión, para disminuir la presión arterial. La disminución de la presión arterial reduce el riesgo de eventos cardiovasculares fatales y no mortales, principalmente accidentes cerebrovasculares e infartos de miocardio. Estos beneficios se han observado en ensayos controlados de fármacos antihipertensivos de una amplia variedad de clases farmacológicas, incluida la clase a la que pertenece principalmente este medicamento. No hay ensayos controlados que demuestren la reducción del riesgo con Benicar.

El control de la presión arterial alta debe ser parte del manejo integral del riesgo cardiovascular, que incluye, según corresponda, el control de los lípidos, el control de la diabetes, la terapia antitrombótica, el abandono del hábito de fumar, el ejercicio y la ingesta limitada de sodio. Muchos pacientes necesitarán más de un medicamento para alcanzar los objetivos de presión arterial. Para obtener consejos específicos sobre los objetivos y la gestión, consulte las pautas publicadas, como las del Comité Nacional Conjunto de Prevención de la Hipertensión Arterial sobre Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Presión Arterial Alta (JNC).

Numerosos fármacos antihipertensivos, de una variedad de clases farmacológicas y con diferentes mecanismos de acción, se han demostrado en ensayos controlados aleatorios para reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular, y se puede concluir que es la reducción de la presión arterial y no la propiedad farmacológica de los medicamentos, que es en gran parte responsable de esos beneficios. El beneficio de resultado cardiovascular más grande y consistente ha sido una reducción en el riesgo de accidente cerebrovascular, pero las reducciones en el infarto de miocardio y la mortalidad cardiovascular también se han visto con regularidad.

La presión sistólica o diastólica elevada causa un aumento del riesgo cardiovascular, y el aumento absoluto del riesgo por mmHg es mayor a presiones sanguíneas más altas, de modo que incluso reducciones moderadas de la hipertensión severa pueden proporcionar un beneficio sustancial. La reducción del riesgo relativo de la reducción de la presión arterial es similar en poblaciones con riesgo absoluto variable, por lo que el beneficio absoluto es mayor en pacientes con mayor riesgo independientemente de su hipertensión (por ejemplo, pacientes con diabetes o hiperlipidemia), y se esperaría que tales pacientes para beneficiarse de un tratamiento más agresivo un objetivo de presión arterial más baja.

Algunos medicamentos antihipertensivos tienen efectos más pequeños en la presión arterial (como monoterapia) en pacientes negros, y muchos medicamentos antihipertensivos tienen indicaciones y efectos adicionales aprobados (p. Ej., En la angina, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal diabética). Estas consideraciones pueden guiar la selección de la terapia.

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Se puede usar solo o en combinación con otros agentes antihipertensivos.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

Hipertensión adulta

La dosis debe ser individualizada. La dosis de inicio recomendada habitual de Benicar es de 20 mg una vez al día cuando se usa como monoterapia en pacientes que no tienen contrato de volumen. Para los pacientes que requieren una reducción adicional de la presión arterial después de 2 semanas de tratamiento, la dosis de Benicar puede aumentarse a 40 mg. Las dosis superiores a 40 mg no parecen tener un efecto mayor. La dosificación dos veces al día no ofrece ninguna ventaja sobre la misma dosis total administrada una vez al día.

No se recomienda un ajuste de dosis inicial para pacientes ancianos, para pacientes con insuficiencia renal moderada a marcada (aclaramiento de creatinina <40 ml / min) o con disfunción hepática moderada a marcada (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, Uso en poblaciones específicas y FARMACOLOGÍA CLÍNICA ). Para pacientes con posible agotamiento del volumen intravascular (p. Ej., Pacientes tratados con diuréticos, particularmente aquellos con función renal alterada), inicie Benicar bajo estrecha supervisión médica y considere el uso de una dosis inicial más baja (consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ).

Benicar puede administrarse con o sin alimentos.

Si Benicar solo no controla la presión arterial, se puede agregar un diurético. Benicar puede administrarse junto con otros agentes antihipertensivos.

Hipertensión pediátrica (de 6 a 16 años de edad)

La dosis debe ser individualizada. Para los niños que pueden tragar tabletas, la dosis inicial recomendada habitual de Benicar es de 10 mg una vez al día para pacientes que pesan 20 a <35 kg (44 a 77 lb) o 20 mg una vez al día para pacientes que pesan ≥ 35 kg. Para los pacientes que requieren una reducción adicional de la presión arterial después de 2 semanas de tratamiento, la dosis de Benicar puede aumentarse a un máximo de 20 mg una vez al día para pacientes que pesan <35 kg o 40 mg una vez al día para pacientes que pesan ≥ 35 kg.

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Los niños <1 año de edad no deben recibir Benicar por hipertensión.

Para los niños que no pueden tragar las tabletas, se puede administrar la misma dosis usando una suspensión extemporánea como se describe a continuación (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ). Siga las instrucciones de preparación de suspensión a continuación para administrar Benicar como una suspensión.

Preparación de la suspensión (para 200 ml de una suspensión de 2 mg / ml)

Agregue 50 ml de agua purificada a un frasco de tereftalato de polietileno (PET) de color ámbar que contenga veinte tabletas de Benicar 20 mg y deje reposar durante un mínimo de 5 minutos. Agite el contenedor durante al menos 1 minuto y permita que la suspensión repose durante al menos 1 minuto. Repita 1 minuto de agitación y 1 minuto de pie por cuatro veces más. Agregue 100 ml de Ora-Sweet® * y 50 ml de Ora-Plus® * a la suspensión y agite bien durante al menos 1 minuto. La suspensión debe refrigerarse a 2-8 ° C (36-46 ° F) y puede almacenarse durante hasta 4 semanas. Agite bien la suspensión antes de cada uso y vuelva rápidamente al refrigerador.

* Ora-Sweet® y Ora-Plus® son marcas registradas de Paddock Laboratories, Inc.

CÓMO SUMINISTRADO

Formas de dosificación y fortalezas

  • Comprimidos rojos, redondos, recubiertos con película, sin ranura, de 5 mg, grabados con Sankyo en un lado y C12 en el otro lado
  • 20 mg comprimidos blancos, redondos, recubiertos con película, sin ranura, grabados con Sankyo en un lado y C14 en el otro lado
  • 40 mg comprimidos blancos, de forma ovalada, recubiertos con película y sin ranura grabada con Sankyo en un lado y C15 en el otro lado

Almacenamiento y manipulación

Benicar se presenta en forma de comprimidos amarillos, redondos, recubiertos con película y sin ranura que contienen 5 mg de olmesartan medoxomil, en forma de comprimidos blancos, redondos, recubiertos con película y sin ranura que contienen 20 mg de olmesartan medoxomil, y en forma de forma ovalada de color blanco, comprimidos recubiertos con película y sin ranura que contienen 40 mg de olmesartan medoxomil. Los comprimidos están marcados con Sankyo en un lado y C12, C14 o C15 en el otro lado de los comprimidos de 5, 20 y 40 mg, respectivamente.

Las tabletas se suministran de la siguiente manera:

5 mg20 mg40 mg
Botella de 30NDC 65597-101-30NDC 65597-103-30NDC 65597-104-30
Botella de 90No disponibleNDC 65597-103-90NDC 65597-104-90
Blister 10 tarjetas x 10No disponibleNDC 65597-103-10NDC 65597-104-10
Blister 1 tarjeta x 30No disponibleNDC 65597-103-03NDC 65597-104-03
Cartón 6 tarjetas x 30No disponibleNDC 65597-103-06NDC 65597-104-06

Almacenamiento

Almacene a 20-25 ° C (68-77 ° F) (consulte la temperatura ambiente controlada por USP ).

EFECTOS SECUNDARIOS

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Hipertensión adulta

Benicar ha sido evaluado por su seguridad en más de 3825 pacientes / sujetos, incluidos más de 3275 pacientes tratados por hipertensión en ensayos controlados. Esta experiencia incluyó a aproximadamente 900 pacientes tratados durante al menos 6 meses y más de 525 durante al menos 1 año. El tratamiento con Benicar fue bien tolerado, con una incidencia de reacciones adversas similar a placebo. Los eventos en general fueron leves, transitorios y no tuvieron relación con la dosis de Benicar.

La frecuencia general de reacciones adversas no estuvo relacionada con la dosis. El análisis de sexo, edad y grupos raciales no mostró diferencias entre los pacientes tratados con Benicar y los tratados con placebo. La tasa de retiros debido a reacciones adversas en todos los ensayos de pacientes hipertensos fue del 2.4% (es decir, 79/3278) de los pacientes tratados con Benicar y del 2.7% (es decir, 32/1179) de los pacientes control. En ensayos controlados con placebo, la única reacción adversa que ocurrió en más del 1% de los pacientes tratados con Benicar y en una incidencia más alta frente a placebo fue mareos (3% frente a 1%).

Las siguientes reacciones adversas ocurrieron en ensayos clínicos controlados con placebo con una incidencia de más del 1% de pacientes tratados con Benicar, pero también tuvieron una incidencia igual o mayor en pacientes que recibieron placebo: dolor de espalda, bronquitis, creatinfosfoquinasa aumentada, diarrea, dolor de cabeza, hematuria, hiperglucemia, hipertrigliceridemia, síntomas similares a la influenza, faringitis, rinitis y sinusitis.

La incidencia de tos fue similar en los pacientes con placebo (0.7%) y con Benicar (0.9%).

Se enumeran a continuación otras reacciones adversas potencialmente importantes que se han notificado con una incidencia superior al 0, 5%, atribuidas o no al tratamiento, en más de 3100 pacientes hipertensos tratados con monoterapia con Benicar en ensayos controlados o de etiqueta abierta.

Cuerpo en general: dolor en el pecho, edema periférico

Sistema Nervioso Central y Periférico: vértigo

Gastrointestinal: dolor abdominal, dispepsia, gastroenteritis, náuseas

Ritmo cardíaco y trastornos del ritmo: taquicardia

Trastornos metabólicos y nutricionales: hipercolesterolemia, hiperlipemia, hiperuricemia

Musculoesquelético: artralgia, artritis, mialgia

Piel y apéndices: erupción

Se informó edema facial en cinco pacientes que recibieron Benicar. Se ha informado angioedema con antagonistas de la angiotensina II.

Resultados de la prueba de laboratorio

En ensayos clínicos controlados, los cambios clínicamente importantes en los parámetros de laboratorio estándar rara vez se asociaron con la administración de Benicar.

Hemoglobina y hematocrito : se observaron pequeñas disminuciones en la hemoglobina y el hematocrito (disminuciones medias de aproximadamente 0, 3 g / dl y 0, 3 por ciento en volumen, respectivamente).

Pruebas de función hepática : con poca frecuencia se observaron elevaciones de enzimas hepáticas y / o bilirrubina sérica. Cinco pacientes (0.1%) asignados a Benicar y un paciente (0.2%) asignado a placebo en ensayos clínicos fueron retirados debido a químicas hepáticas anormales (transaminasas o bilirrubina total). De los cinco pacientes con Benicar, tres tenían transaminasas elevadas, que se atribuyeron al consumo de alcohol, y uno tenía un solo valor elevado de bilirrubina, que se normalizó mientras el tratamiento continuaba.

Hipertensión pediátrica

No se identificaron diferencias relevantes entre el perfil de experiencia adversa para pacientes pediátricos de 1 a 16 años y el notificado previamente para pacientes adultos.

Experiencia post-comercialización

Las siguientes reacciones adversas se han informado en la experiencia posterior a la comercialización. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar con fiabilidad su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Cuerpo en general: astenia, angioedema, reacciones anafilácticas

Gastrointestinal: Vómitos, enteropatía de tipo bebe (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES )

Trastornos metabólicos y nutricionales : hipercalemia

Musculoesquelético: rabdomiólisis

Sistema urogenital: insuficiencia renal aguda, aumento de los niveles de creatinina en la sangre

Piel y apéndices: alopecia, prurito, urticaria

Los datos de un ensayo controlado y un estudio epidemiológico han sugerido que dosis altas de olmesartan puede aumentar el riesgo cardiovascular (CV) en pacientes diabéticos, pero los datos generales no son concluyentes. El ensayo aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego ROADMAP (ensayo de prevención aleatorizado de Olmesartan y Diabetes MicroAlbuminuria, n = 4447) examinó el uso de olmesartan, 40 mg al día, frente a placebo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, normoalbuminuria, y en al menos un factor de riesgo adicional para la enfermedad CV. El ensayo cumplió su criterio de valoración primario, retraso en el inicio de la microalbuminuria, pero el olmesartán no tuvo ningún efecto beneficioso sobre la disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG). Hubo un hallazgo de aumento de la mortalidad CV (muerte cardíaca súbita adjudicada, infarto de miocardio fatal, ictus fatal, muerte por revascularización) en el grupo de olmesartán en comparación con el grupo placebo (15 de olmesartan frente a 3 placebo, HR 4, 9, intervalo de confianza del 95% (IC) ), 1, 4, 17), pero el riesgo de infarto de miocardio no mortal fue menor con olmesartan (HR 0, 64; IC del 95%: 0, 35 a 1, 18).

El estudio epidemiológico incluyó pacientes de 65 años o más con una exposición general de> 300, 000 pacientes-años. En el subgrupo de pacientes diabéticos que recibieron dosis altas de olmesartán (40 mg / d) durante> 6 meses, pareció haber un mayor riesgo de muerte (FC 2.0, IC 95% 1.1, 3.8) en comparación con pacientes similares que tomaron otros bloqueadores del receptor de angiotensina. En contraste, el uso de dosis altas de olmesartan en pacientes no diabéticos pareció estar asociado con una disminución en el riesgo de muerte (HR 0, 46; IC del 95%: 0, 24; 0, 86) en comparación con pacientes similares que tomaban otros bloqueadores del receptor de la angiotensina. No se observaron diferencias entre los grupos que recibieron dosis más bajas de olmesartan en comparación con otros bloqueadores de la angiotensina o aquellos que recibieron terapia durante <6 meses.

En general, estos datos plantean la preocupación de un posible aumento del riesgo CV asociado con el uso de olmesartán en dosis altas en pacientes diabéticos. Sin embargo, existen dudas sobre la credibilidad del hallazgo de un aumento del riesgo CV, especialmente la observación en el gran estudio epidemiológico de un beneficio de supervivencia en no diabéticos de una magnitud similar al hallazgo adverso en diabéticos.

INTERACCIONES CON LA DROGAS

No se informaron interacciones medicamentosas significativas en estudios en los que Benicar se coadministra con digoxina o warfarina en voluntarios sanos.

La biodisponibilidad de olmesartan no se alteró significativamente por la administración conjunta de antiácidos (Al (OH) 3 / Mg (OH) 2 ).

Olmesartan medoxomil no es metabolizado por el sistema del citocromo P450 y no tiene efectos sobre las enzimas P450; por lo tanto, no se esperan interacciones con medicamentos que inhiban, induzcan o sean metabolizados por esas enzimas.

Agentes antiinflamatorios no esteroideos que incluyen inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (inhibidores de la COX-2)

En pacientes de edad avanzada, con depleción de volumen (incluidos aquellos en terapia diurética) o con función renal comprometida, la administración concomitante de AINE, incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2, con antagonistas de los receptores de la angiotensina II, incluido olmesartan medoxomilo, puede deteriorarla de la función renal, incluida la posible insuficiencia renal aguda. Estos efectos son generalmente reversibles. Monitoree la función renal periódicamente en pacientes que reciben tratamiento con olmesartan medoxomil y AINE.

El efecto antihipertensivo de los antagonistas del receptor de la angiotensina II, incluido el olmesartan medoxomil, puede atenuarse con los AINE, incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2.

Doble bloqueo del sistema renina-angiotensina (RAS)

El bloqueo doble del RAS con bloqueadores del receptor de angiotensina, inhibidores de la ECA o aliskiren se asocia con un mayor riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y cambios en la función renal (incluida la insuficiencia renal aguda) en comparación con la monoterapia. La mayoría de los pacientes que reciben la combinación de dos inhibidores de RAS no obtienen ningún beneficio adicional en comparación con la monoterapia. En general, evite el uso combinado de inhibidores de RAS. Controle de cerca la presión arterial, la función renal y los electrolitos en pacientes con Benicar y otros agentes que afectan el RAS.

No administrar conjuntamente aliskiren con Benicar en pacientes con diabetes (ver CONTRAINDICACIONES ). Evite el uso de aliskiren con Benicar en pacientes con insuficiencia renal (TFG <60 ml / min).

Clorhidrato de Colesevelam

La administración simultánea de clorhidrato de colesevelam agente secuestrante de ácidos biliares reduce la exposición sistémica y la concentración plasmática máxima de olmesartan. La administración de olmesartán al menos 4 horas antes del clorhidrato de colesevelam disminuyó el efecto de interacción del fármaco. Considere administrar olmesartan al menos 4 horas antes de la dosis de hidrocloruro de colesevelam (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ).

Litio

Se han informado aumentos en las concentraciones séricas de litio y toxicidad de litio durante la administración concomitante de litio con antagonistas del receptor de angiotensina II, incluido BENICAR. Controle los niveles séricos de litio durante el uso concomitante.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la sección PRECAUCIONES .

PRECAUCIONES

Toxicidad fetal

Embarazo Categoría D

El uso de medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reduce la función renal fetal y aumenta la morbilidad y muerte fetal y neonatal. El oligohidramnios resultante puede asociarse con hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones esqueléticas. Los posibles efectos adversos neonatales incluyen hipoplasia del cráneo, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y muerte. Cuando se detecta embarazo, suspenda Benicar lo antes posible (consulte Uso en poblaciones específicas ).

Morbilidad en bebés

Los niños <1 año de edad no deben recibir Benicar por hipertensión. Los medicamentos que actúan directamente sobre el sistema reninaangiotensina aldosterona (RAAS) pueden tener efectos sobre el desarrollo de los riñones inmaduros (ver Uso en poblaciones específicas ).

Hipotensión en pacientes con depleción de volumen o de sal

En pacientes con un sistema activado de renina-angiotensina aldosterona, como pacientes con depleción de volumen y / o sal (p. Ej., Aquellos tratados con dosis altas de diuréticos), se puede anticipar hipotensión sintomática después del inicio del tratamiento con Benicar. Iniciar el tratamiento bajo estrecha supervisión médica. Si se produce hipotensión, coloque al paciente en decúbito supino y, si es necesario, administre una infusión intravenosa de solución salina normal (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ). Una respuesta hipotensora transitoria no es una contraindicación para un tratamiento adicional, que generalmente puede continuar sin dificultad una vez que la presión arterial se haya estabilizado.

Insuficiencia renal

Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, pueden anticiparse cambios en la función renal en individuos susceptibles tratados con Benicar. En pacientes cuya función renal puede depender de la actividad del sistema renina angiotensina-aldosterona (p. Ej., Pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave), el tratamiento con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ECA) y antagonistas de los receptores de angiotensina se ha asociado con oliguria y / o azotemia y rara vez con insuficiencia renal aguda y / o muerte. Se pueden anticipar resultados similares en pacientes tratados con Benicar (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN, INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS, Uso en Poblaciones Específicas y FARMACOLOGÍA CLÍNICA ).

En estudios de inhibidores de la ECA en pacientes con estenosis de la arteria renal unilateral o bilateral, se han notificado aumentos en la creatinina sérica o el nitrógeno ureico en sangre (BUN). No se ha utilizado Benicar a largo plazo en pacientes con estenosis de la arteria renal unilateral o bilateral, pero se pueden esperar resultados similares.

Enteropatía similar a Sprue

Se ha informado diarrea grave y crónica con pérdida sustancial de peso en pacientes que toman meses de olmesartan o años después del inicio del fármaco. Las biopsias intestinales de los pacientes a menudo demostraron atrofia vellositaria. Si un paciente desarrolla estos síntomas durante el tratamiento con olmesartan, excluya otras etiologías. Considerar la interrupción de Benicar en casos donde no se identifica otra etiología.

Electrolito y desequilibrios metabólicos

Benicar contiene olmesartan, un medicamento que inhibe el sistema renina-angiotensina (RAS). Los medicamentos que inhiben el RAS pueden causar hipercalemia. Controle los electrolitos séricos periódicamente.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Olmesartan medoxomil no fue carcinogénico cuando se administró por administración dietética a ratas durante un máximo de 2 años. La dosis más alta probada (2000 mg / kg / día) fue, en una base de mg / m, aproximadamente 480 veces la dosis humana máxima recomendada (MRHD) de 40 mg / día. Dos estudios de carcinogenicidad realizados en ratones, un estudio por sonda nasogástrica de 6 meses en el ratón knockout p53 y un estudio de administración dietética de 6 meses en el ratón transgénico Hras2, a dosis de hasta 1000 mg / kg / día (aproximadamente 120 veces la MRHD), no reveló evidencia de un efecto carcinogénico de olmesartan medoxomil.

Tanto olmesartan medoxomil como olmesartan dieron negativo en el ensayo de transformación de células de embriones de hámster sirio in vitro y no mostraron pruebas de toxicidad genética en la prueba de Ames (mutagenicidad bacteriana). Sin embargo, se demostró que ambos inducían aberraciones cromosómicas en células cultivadas in vitro (pulmón de hámster chino) y dieron positivo para mutaciones de timidina quinasa en el ensayo de linfoma de ratón in vitro . Olmesartan medoxomil probó negativo in vivo para mutaciones en el intestino y el riñón de MutaMouse y para la clastogenicidad en la médula ósea de ratón (prueba de micronúcleos) a dosis orales de hasta 2000 mg / kg (olmesartan no probado).

La fertilidad de las ratas no se vio afectada por la administración de olmesartan medoxomil a niveles de dosis tan altos como 1000 mg / kg / día (240 veces la MRHD) en un estudio en el que se inició la dosificación 2 (mujeres) o 9 (hombres) semanas antes del apareamiento.

Uso en poblaciones específicas

El embarazo

Embarazo Categoría D

El uso de medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reduce la función renal fetal y aumenta la morbilidad y muerte fetal y neonatal. El oligohidramnios resultante puede asociarse con hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones esqueléticas. Los posibles efectos adversos neonatales incluyen hipoplasia del cráneo, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y muerte. Cuando se detecta embarazo, suspenda Benicar lo antes posible. Estos resultados adversos generalmente están asociados con el uso de estos medicamentos en el segundo y tercer trimestre del embarazo. La mayoría de los estudios epidemiológicos que examinan las anomalías fetales después de la exposición al uso de antihipertensivos en el primer trimestre no distinguen los fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina de otros agentes antihipertensivos. El manejo adecuado de la hipertensión materna durante el embarazo es importante para optimizar los resultados tanto para la madre como para el feto.

En el caso inusual de que no existe una alternativa adecuada a la terapia con medicamentos que afectan el sistema reninaangiotensina para un paciente en particular, infórmele a la madre sobre el posible riesgo para el feto. Realice exámenes de ultrasonido en serie para evaluar el entorno intraamniótico. Si se observa oligohidramnios, suspenda Benicar, a menos que se considere que salva la vida de la madre. Las pruebas fetales pueden ser apropiadas, basadas en la semana de embarazo. Los pacientes y los médicos deben saber, sin embargo, que el oligohidramnios puede no aparecer hasta después de que el feto haya sufrido una lesión irreversible. Observe de cerca a los bebés con antecedentes de exposición intrauterina a Benicar por hipotensión, oliguria e hiperpotasemia (ver Uso en poblaciones específicas ).

Madres lactantes

No se sabe si olmesartan se excreta en la leche humana, pero el olmesartan se secreta a baja concentración en la leche de ratas lactantes. Debido a la posibilidad de efectos adversos en el lactante, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico

Neonatos con antecedentes de exposición intrauterina a Benicar:

Si se produce oliguria o hipotensión, dirija la atención hacia el soporte de la presión arterial y la perfusión renal. Pueden requerirse transfusiones de intercambio o diálisis como un medio para revertir la hipotensión y / o sustituir la función renal desordenada.

Los efectos antihipertensivos de Benicar se evaluaron en un estudio clínico aleatorizado, doble ciego en pacientes pediátricos de 1 a 16 años de edad (ver Estudios clínicos ). La farmacocinética de Benicar se evaluó en pacientes pediátricos de 1 a 16 años de edad (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ). Benicar fue generalmente bien tolerado en pacientes pediátricos, y el perfil de experiencia adversa fue similar al descrito para adultos.

No se ha demostrado que Benicar sea efectivo para la hipertensión en niños <6 años de edad.

Los niños <1 año de edad no deben recibir Benicar para la hipertensión (ver Morbilidad en bebés ). El sistema renina-angiotensina aldosterona (RAAS) juega un papel crítico en el desarrollo del riñón. Se ha demostrado que el bloqueo RAAS conduce a un desarrollo anormal del riñón en ratones muy jóvenes. La administración de medicamentos que actúan directamente sobre el sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) puede alterar el desarrollo renal normal.

Uso geriátrico

Del total de pacientes hipertensos que recibieron Benicar en estudios clínicos, más del 20% tenían 65 años o más, mientras que más del 5% tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en efectividad o seguridad entre pacientes ancianos y pacientes más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y los más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos mayores (ver POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN y FARMACOLOGÍA CLÍNICA ).

Deterioro hepático

Se observaron aumentos en AUC0-∞ y Cmáx en pacientes con insuficiencia hepática moderada en comparación con aquellos en controles emparejados, con un aumento en el AUC de aproximadamente 60%. No se recomienda un ajuste de dosis inicial para pacientes con disfunción hepática de moderada a marcada (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN y FARMACOLOGÍA CLÍNICA ).

Insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal tienen concentraciones séricas elevadas de olmesartán en comparación con los sujetos con función renal normal. Después de la dosificación repetida, el AUC se triplicó aproximadamente en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <20 ml / min). No se recomienda un ajuste de dosis inicial para pacientes con insuficiencia renal de moderada a marcada (aclaramiento de creatinina <40 ml / min) (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Función renal deteriorada y FARMACOLOGÍA CLÍNICA ).

Pacientes negros

El efecto antihipertensivo de Benicar fue menor en los pacientes de raza negra (generalmente una población de renina baja), como se ha visto con los inhibidores de la ECA, los bloqueadores beta y otros bloqueadores de los receptores de la angiotensina.

SOBREDOSIS

Se dispone de datos limitados relacionados con la sobredosis en humanos. Las manifestaciones más probables de sobredosis serían hipotensión y taquicardia; se puede encontrar bradicardia si se produce estimulación parasimpática (vagal). Si se produce hipotensión sintomática, inicie el tratamiento de apoyo. La dializabilidad de olmesartan es desconocida.

CONTRAINDICACIONES

No administre aliskiren conjuntamente con Benicar en pacientes con diabetes (consulte las INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS ).

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

La angiotensina II se forma a partir de la angiotensina I en una reacción catalizada por la enzima convertidora de angiotensina (ECA, quininasa II). La angiotensina II es el principal agente presor del sistema renina-angiotensina, con efectos que incluyen vasoconstricción, estimulación de la síntesis y liberación de aldosterona, estimulación cardíaca y reabsorción renal de sodio. Olmesartan bloquea los efectos vasoconstrictores de la angiotensina II al bloquear selectivamente la unión de la angiotensina II al receptor AT 1 en el músculo liso vascular. Su acción es, por lo tanto, independiente de las vías para la síntesis de angiotensina II.

También se encuentra un receptor AT 2 en muchos tejidos, pero se sabe que este receptor no está asociado con la homeostasis cardiovascular. Olmesartan tiene una afinidad más de 12, 500 veces mayor por el receptor AT 1 que por el receptor AT2.

El bloqueo del sistema renina-angiotensina con inhibidores de la ECA, que inhiben la biosíntesis de la angiotensina II a partir de la angiotensina I, es un mecanismo de muchos medicamentos utilizados para tratar la hipertensión. Los inhibidores de la ECA también inhiben la degradación de la bradiquinina, una reacción también catalizada por la ECA. Debido a que olmesartan medoxomil no inhibe la ACE (quinasa II), no afecta la respuesta a la bradicinina. Aún no se sabe si esta diferencia tiene relevancia clínica.

El bloqueo del receptor de angiotensina II inhibe la retroalimentación reguladora negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina, pero el aumento resultante de la actividad de la renina plasmática y los niveles circulantes de angiotensina II no superan el efecto del olmesartán sobre la presión sanguínea.

Farmacodinámica

Las dosis de Benicar de 2.5 mg a 40 mg inhiben los efectos presores de la infusión de angiotensina I. La duración del efecto inhibidor estuvo relacionada con la dosis, con dosis de Benicar> 40 mg que dieron> 90% de inhibición a las 24 horas.

Las concentraciones plasmáticas de angiotensina I y angiotensina II y la actividad de la renina plasmática (ARP) aumentan después de la administración única y repetida de Benicar a sujetos sanos y pacientes hipertensos. La administración repetida de hasta 80 mg de Benicar tuvo una influencia mínima sobre los niveles de aldosterona y no tuvo efecto sobre el potasio sérico.

Farmacocinética

Absorción

Olmesartan medoxomil se bioactiva rápidamente y completamente mediante hidrólisis de éster a olmesartan durante la absorción desde el tracto gastrointestinal.

Las tabletas de Benicar y la formulación de la suspensión preparada a partir de las tabletas de Benicar son bioequivalentes (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ).

La biodisponibilidad absoluta de olmesartan es aproximadamente del 26%. Después de la administración oral, la concentración plasmática máxima (Cmax) de olmesartan se alcanza después de 1 a 2 horas. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad de olmesartan.

Distribución

El volumen de distribución de olmesartan es de aproximadamente 17 L. Olmesartan está altamente unido a las proteínas plasmáticas (99%) y no penetra en los glóbulos rojos. La unión a proteínas es constante a concentraciones plasmáticas de olmesartan muy por encima del rango alcanzado con las dosis recomendadas.

En ratas, olmesartan cruzó la barrera hematoencefálica mal, si es que lo hizo. Olmesartan atravesó la barrera placentaria en ratas y se distribuyó al feto. Olmesartan se distribuyó a la leche a bajos niveles en ratas.

Metabolismo y excreción

Después de la conversión rápida y completa de olmesartan medoxomil a olmesartan durante la absorción, virtualmente no hay más metabolismo de olmesartan. El aclaramiento plasmático total de olmesartan es de 1.3 L / h, con un aclaramiento renal de 0.6 L / h. Aproximadamente del 35% al ​​50% de la dosis absorbida se recupera en la orina, mientras que el resto se elimina en las heces a través de la bilis.

Olmesartan parece ser eliminado de forma bifásica con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 13 horas. Olmesartan muestra una farmacocinética lineal después de dosis orales únicas de hasta 320 mg y múltiples dosis orales de hasta 80 mg. Los niveles de olmesartán en estado estable se alcanzan dentro de 3 a 5 días y no se produce acumulación en el plasma con la administración una vez al día.

Geriátrico

La farmacocinética de olmesartan se estudió en ancianos (≥ 65 años). En general, las concentraciones plasmáticas máximas de olmesartán fueron similares en adultos jóvenes y ancianos. Se observó una modesta acumulación de olmesartán en los ancianos con dosis repetidas; AUCss, τ, fue un 33% mayor en pacientes de edad avanzada, lo que corresponde a una reducción aproximada del 30% en CLR (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN y uso en poblaciones específicas ).

Pediátrico

La farmacocinética de olmesartán se estudió en pacientes pediátricos hipertensos de 1 a 16 años. La eliminación de olmesartán en pacientes pediátricos fue similar a la de pacientes adultos cuando se ajustó por el peso corporal (ver Uso en poblaciones específicas ).

La farmacocinética de Olmesartan no se ha investigado en pacientes pediátricos menores de 1 año de edad (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES y Uso en Poblaciones Específicas ).

Género

Se observaron diferencias menores en la farmacocinética de olmesartan en mujeres en comparación con los hombres. El AUC y la Cmax fueron 10-15% más altos en mujeres que en hombres.

Insuficiencia Hepática

Se observaron aumentos en AUC0-∞ y Cmáx en pacientes con insuficiencia hepática moderada en comparación con aquellos en controles emparejados, con un aumento en el AUC de aproximadamente 60% (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN y uso en poblaciones específicas ).

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, las concentraciones séricas de olmesartan fueron elevadas en comparación con los sujetos con función renal normal. Después de la dosificación repetida, el AUC se triplicó aproximadamente en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <20 ml / min). No se ha estudiado la farmacocinética de olmesartán en pacientes sometidos a hemodiálisis (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN, ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES y Uso en poblaciones específicas ).

Interacciones con la drogas

Agente secuestrante de ácido biliar Colesevelam

La administración concomitante de 40 mg de olmesartán medoxomilo y 3750 mg de hidrocloruro de colesevelam en sujetos sanos dio como resultado una reducción del 28% en Cmax y una reducción del 39% en el AUC de olmesartán. Se observaron efectos menores, 4% y 15% de reducción en Cmax y AUC respectivamente, cuando olmesartan medoxomil se administró 4 horas antes del clorhidrato de colesevelam (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS ).

Toxicología y / o farmacología animal

Estudios de Toxicología Reproductiva

No se observaron efectos teratogénicos cuando se administró olmesartan medoxomil a ratas gestantes a dosis orales de hasta 1000 mg / kg / día (240 veces la dosis humana máxima recomendada (MRHD) de olmesartan medoxomil sobre una base de mg / m²) o conejas preñadas al oral dosis de hasta 1 mg / kg / día (la mitad de la MRHD en base a mg / m²; no se pudieron evaluar las dosis más altas en cuanto a los efectos sobre el desarrollo fetal ya que fueron letales para las hembras). En ratas, se observaron disminuciones significativas en el peso al nacer y el aumento de peso en dosis ≥ 1, 6 mg / kg / día y retrasos en los hitos del desarrollo (separación retrasada de la aurícula, erupción de incisivos inferiores, aparición de vello abdominal, descenso de los testículos, y separación de párpados) y aumentos dependientes de la dosis en la incidencia de dilatación de la pelvis renal se observaron a dosis ≥ 8 mg / kg / día. La dosis de efecto no observado para la toxicidad del desarrollo en ratas es de 0.3 mg / kg / día, aproximadamente una décima parte de la MRHD de 40 mg / día.

Estudios clínicos

Hipertensión adulta

Los efectos antihipertensivos de Benicar se han demostrado en siete estudios controlados con placebo en dosis que varían de 2, 5 mg a 80 mg durante 6 a 12 semanas, cada uno de los cuales muestra reducciones estadísticamente significativas en la presión arterial máxima y mínima. Se estudiaron un total de 2693 pacientes (2145 Benicar, 548 placebo) con hipertensión esencial. Benicar redujo una vez al día la presión arterial diastólica y sistólica. La respuesta estuvo relacionada con la dosis, como se muestra en el siguiente gráfico. Una dosis de Benicar de 20 mg al día produce un intervalo de reducción de la presión arterial sobre el placebo de aproximadamente 10/6 mmHg y una dosis de 40 mg al día produce un intervalo de reducción de la presión arterial sobre el placebo de aproximadamente 12/7 mmHg. Las dosis de Benicar mayores a 40 mg tuvieron poco efecto adicional. La aparición del efecto antihipertensivo se produjo en 1 semana y se manifestó en gran medida después de 2 semanas.

Los datos anteriores son de siete estudios controlados con placebo (2145 pacientes de Benicar, 548 pacientes con placebo). El efecto reductor de la presión arterial se mantuvo durante todo el período de 24 horas con Benicar una vez al día, con una relación valle a pico para la respuesta sistólica y diastólica entre 60 y 80%.

El efecto reductor de la presión arterial de Benicar, con y sin hidroclorotiazida, se mantuvo en pacientes tratados durante hasta 1 año. No hubo evidencia de taquifilaxis durante el tratamiento a largo plazo con Benicar o efecto de rebote después de la retirada abrupta de olmesartan medoxomil después de 1 año de tratamiento.

El efecto antihipertensivo de Benicar fue similar en hombres y mujeres y en pacientes mayores y menores de 65 años. The effect was smaller in black patients (usually a low renin population), as has been seen with ACE inhibitors, beta-blockers and other angiotensin receptor blockers. Benicar had an additional blood pressure lowering effect when added to hydrochlorothiazide.

There are no trials of Benicar demonstrating reductions in cardiovascular risk in patients with hypertension, but at least one pharmacologically similar drug has demonstrated such benefits.

Pediatric Hypertension

The antihypertensive effects of Benicar in the pediatric population were evaluated in a randomized, double-blind study involving 302 hypertensive patients aged 6 to 16 years. The study population consisted of an all black cohort of 112 patients and a mixed racial cohort of 190 patients, including 38 blacks. The etiology of the hypertension was predominantly essential hypertension (87% of the black cohort and 67% of the mixed cohort). Patients who weighed 20 to < 35 kg were randomized to 2.5 or 20 mg of Benicar once daily and patients who weighed ≥ 35 kg were randomized to 5 or 40 mg of Benicar once daily. At the end of 3 weeks, patients were re-randomized to continuing Benicar or to taking placebo for up to 2 weeks. During the initial dose-response phase, Benicar significantly reduced both systolic and diastolic blood pressure in a weight-adjusted dose-dependent manner. Overall, the two dose levels of Benicar (low and high) significantly reduced systolic blood pressure by 6.6 and 11.9 mmHg from the baseline, respectively. These reductions in systolic blood pressure included both drug and placebo effect. During the randomized withdrawal to placebo phase, mean systolic blood pressure at trough was 3.2 mmHg lower and mean diastolic blood pressure at trough was 2.8 mmHg lower in patients continuing Benicar than in patients withdrawn to placebo. These differences were statistically different. As observed in adult populations, the blood pressure reductions were smaller in black patients.

In the same study, 59 patients aged 1 to 5 years who weighed ≥ 5 kg received 0.3 mg/kg of Benicar once daily for three weeks in an open label phase and then were randomized to receiving Benicar or placebo in a double-blind phase. At the end of the second week of withdrawal, the mean systolic/diastolic blood pressure at trough was 3/3 mmHg lower in the group randomized to Benicar; this difference in blood pressure was not statistically significant (95% CI -2 to 7/-1 to 7).

INFORMACIÓN DEL PACIENTE

El embarazo

Female patients of childbearing age should be told about the consequences of exposure to Benicar during pregnancy. Discuss treatment options with women planning to become pregnant. Patients should be asked to report pregnancies to their physicians as soon as possible.

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