Flagyl

Anonim

Tabletas de FLAGYL® (metronidazol)

Para reducir el desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos y mantener la efectividad de FLAGYL® y otros medicamentos antibacterianos, FLAGYL® debe usarse solo para tratar o prevenir las infecciones que se ha comprobado o se sospecha que son causadas por bacterias.

ADVERTENCIA

Se ha demostrado que el metronidazol es carcinogénico en ratones y ratas (ver PRECAUCIONES ). Se debe evitar el uso innecesario del medicamento. Su uso debe reservarse para las condiciones descritas en la sección de INDICACIONES Y USO a continuación.

DESCRIPCIÓN

Tabletas de FLAGYL (metronidazol), 250 mg o 500 mg es una formulación oral del nitroimidazol sintético antimicrobiano, 2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-etanol, que tiene la siguiente fórmula estructural:

Las tabletas de FLAGYL (metronidazol) contienen 250 mg o 500 mg de metronidazol. Los ingredientes inactivos incluyen celulosa, FD & C Blue No. 2 Lake, hidroxipropil celulosa, hipromelosa, polietilenglicol, ácido esteárico y dióxido de titanio.

INDICACIONES

Tricomoniasis sintomática

FLAGYL está indicado para el tratamiento de la infección por T. vaginalis en mujeres y hombres cuando se ha confirmado la presencia de la trichomonad mediante procedimientos de laboratorio apropiados (frotis húmedos y / o cultivos).

Tricomoniasis asintomática

FLAGYL está indicado en el tratamiento de la infección asintomática por T. vaginalis en las mujeres cuando el organismo se asocia con endocervicitis, cervicitis o erosión cervical. Dado que existe evidencia de que la presencia de trichomonad puede interferir con la evaluación precisa de frotis citológicos anormales, se deben realizar frotis adicionales después de la erradicación del parásito.

Tratamiento de parejas sexuales asintomáticas

La infección por T. vaginalis es una enfermedad venérea. Por lo tanto, las parejas sexuales asintomáticas de los pacientes tratados deben tratarse simultáneamente si se ha encontrado que el organismo está presente, a fin de prevenir la reinfección de la pareja. La decisión sobre si tratar a un compañero asintomático que tiene una cultura negativa o para la que no se ha intentado una cultura es individual. Al tomar esta decisión, se debe tener en cuenta que existe evidencia de que una mujer puede volver a infectarse si su pareja sexual no recibe tratamiento. Además, dado que puede haber una dificultad considerable para aislar el organismo del portador masculino asintomático, no se puede confiar en los frotis y cultivos negativos a este respecto. En cualquier caso, la pareja sexual debe ser tratada con FLAGYL en casos de reinfección.

Amebiasis

FLAGYL está indicado en el tratamiento de la amebiasis intestinal aguda (disentería amebiana) y del absceso hepático amebiano.

En el absceso hepático amebiano, la terapia FLAGYL no elimina la necesidad de aspiración o drenaje de pus.

Infecciones bacterianas anaeróbicas

FLAGYL está indicado en el tratamiento de infecciones graves causadas por bacterias anaerobias susceptibles. Los procedimientos quirúrgicos indicados deben realizarse junto con la terapia con FLAGYL. En una infección mixta aeróbica y anaeróbica, se deben usar antimicrobianos apropiados para el tratamiento de la infección aeróbica además de FLAGYL.

INFECCIONES INTRAABDOMINALES, que incluyen peritonitis, absceso intraabdominal y absceso hepático, causadas por especies de Bacteroides, incluido el grupo B. fragilis ( B. fragilis, B. distasonis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, B. vulgatus ), Clostridium especies, especies de Eubacterium, especies de Peptococcus y especies de Peptostreptococcus .

INFECCIONES DE LA ESTRUCTURA DE LA PIEL Y LA PIEL causadas por especies de Bacteroides, incluyendo el grupo B. fragilis, especies de Clostridium, especies de Peptococcus, especies de Peptostreptococcus y especies de Fusobacterium .

INFECCIONES GINECOLÓGICAS, que incluyen endometritis, endomometritis, absceso tubo-ovárico e infección del manguito vaginal posquirúrgico, causadas por especies de Bacteroides que incluyen

el grupo B. fragilis, especies de Clostridium, especies de Peptococcus, especies de Peptostreptococcus y especies de Fusobacterium .

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SEPTICEMIA BACTERIANA causada por especies de Bacteroides que incluyen el grupo B. fragilis y especies de Clostridium .

INFECCIONES ÓSEAS Y CONJUNTAS, (como terapia adjunta), causadas por especies de Bacteroides, incluido el grupo B. fragilis .

INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (SNC), que incluyen meningitis y abscesos cerebrales, causadas por especies de Bacteroides, incluido el grupo B. fragilis .

INFECCIONES INFERIORES DEL TRACTO RESPIRATORIO, que incluyen neumonía, empiema y absceso pulmonar, causadas por especies de Bacteroides, incluido el grupo B. fragilis .

ENDOCARDITIS causada por especies de Bacteroides, incluido el grupo B. fragilis .

Para reducir el desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos y mantener la efectividad de FLAGYL y otros medicamentos antibacterianos, FLAGYL debe usarse solo para tratar o prevenir las infecciones que se ha comprobado o se sospecha que son causadas por bacterias susceptibles. Cuando se dispone de información de cultivo y susceptibilidad, deben considerarse al seleccionar o modificar la terapia antibacteriana. En ausencia de tales datos, la epidemiología local y los patrones de susceptibilidad pueden contribuir a la selección empírica de la terapia.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

Tricomoniasis

En la mujer

Tratamiento de un día : dos gramos de FLAGYL, administrados en una sola dosis o en dos dosis divididas de un gramo cada uno, administrados el mismo día.

Curso de tratamiento de siete días: 250 mg tres veces al día durante siete días consecutivos. Los estudios comparativos controlados indican que las tasas de curación determinadas por frotis vaginales y signos y síntomas pueden ser mayores después de un ciclo de tratamiento de siete días que después de un régimen de tratamiento de un día.

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El régimen de dosificación debe ser individualizado. El tratamiento de dosis única puede asegurar el cumplimiento, especialmente si se administra bajo supervisión, en aquellos pacientes en los que no se puede confiar para continuar el régimen de siete días. Un tratamiento de siete días puede minimizar la reinfección protegiendo al paciente el tiempo suficiente para que los contactos sexuales obtengan el tratamiento apropiado. Además, algunos pacientes pueden tolerar un régimen de tratamiento mejor que el otro.

Las pacientes embarazadas no deben ser tratadas durante el primer trimestre (ver CONTRAINDICACIONES ). En pacientes embarazadas para quienes el tratamiento alternativo ha sido inadecuado, no se debe utilizar el tratamiento de un día, ya que da como resultado niveles séricos más altos que pueden alcanzar la circulación fetal (ver PRECAUCIONES, Embarazo ).

Cuando se requieren ciclos repetidos del medicamento, se recomienda que transcurra un intervalo de cuatro a seis semanas entre los cursos y que la presencia del trichomonad se reconfirme con las medidas de laboratorio apropiadas. Los recuentos de leucocitos totales y diferenciales deben hacerse antes y después del nuevo tratamiento.

En el hombre: el tratamiento debe ser individualizado, como lo es para la mujer.

Amebiasis

Adultos

Para la amebiasis intestinal aguda (disentería amibiana aguda): 750 mg por vía oral tres veces al día durante 5 a 10 días.

Para el absceso hepático amebiano: 500 mg o 750 mg por vía oral tres veces al día durante 5 a 10 días.

Pacientes pediátricos: 35 a 50 mg / kg / 24 horas, divididos en tres dosis, por vía oral durante 10 días.

Infecciones bacterianas anaeróbicas

En el tratamiento de las infecciones anaerobias más graves, el metronidazol intravenoso generalmente se administra inicialmente.

La dosificación oral habitual para adultos es de 7, 5 mg / kg cada seis horas (aproximadamente 500 mg para un adulto de 70 kg). No se debe exceder un máximo de 4 g durante un período de 24 horas.

La duración habitual de la terapia es de 7 a 10 días; sin embargo, las infecciones de los huesos y las articulaciones, las vías respiratorias inferiores y el endocardio pueden requerir un tratamiento más prolongado.

Ajustes de dosificación

Pacientes con insuficiencia hepática severa

Para pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), la dosis de FLAGYL debe reducirse en un 50% (consulte FARMACOLOGÍA CLÍNICA y PRECAUCIONES ).

Pacientes sometidos a hemodiálisis

La hemodiálisis elimina cantidades significativas de metronidazol y sus metabolitos de la circulación sistémica. La eliminación de metronidazol dependerá del tipo de membrana de diálisis utilizada, la duración de la sesión de diálisis y otros factores. Si la administración de metronidazol no puede separarse de la sesión de hemodiálisis, se debe considerar la administración de suplementos de metronidazol después de la sesión de hemodiálisis, dependiendo de la situación clínica del paciente (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ).

CÓMO SUMINISTRADO

Los comprimidos de 250 mg de FLAGYL son redondos, azules, con película, con SEARLE y 1831 grabado en una cara y FLAGYL y 250 en la otra; suministrado como botellas de 50 y 100.

Número de NDCtamaño
0025-1831-50botella de 50
0025-1831-31botella de 100

Los comprimidos de FLAGYL 500 mg son oblongos, azules, con película, con FLAGYL grabado en un lado y 500 en el otro; botellas de 50 y 100.

Número de NDCtamaño
0025-1821-50botella de 50
0025-1821-31botella de 100

Almacenamiento y estabilidad: Almacenar a menos de 77 ° F (25 ° C) y proteger de la luz.

EFECTOS SECUNDARIOS

Se informaron las siguientes reacciones durante el tratamiento con metronidazol:

Sistema nervioso central

Las reacciones adversas más graves notificadas en pacientes tratados con metronidazol han sido ataques convulsivos, encefalopatía, meningitis aséptica, neuropatía óptica y periférica, esta última caracterizada principalmente por entumecimiento o parestesias de una extremidad. Dado que se ha notificado neuropatía periférica persistente en algunos pacientes que reciben una administración prolongada de metronidazol, se debe advertir específicamente a los pacientes acerca de estas reacciones y se les debe indicar que suspendan el medicamento e informen inmediatamente a sus médicos si se presentan síntomas neurológicos. Además, los pacientes han informado cefalea, síncope, mareos, vértigo, incoordinación, ataxia, confusión, disartria, irritabilidad, depresión, debilidad e insomnio (ver ADVERTENCIAS ).

Gastrointestinal

Las reacciones adversas más comunes informadas se han referido al tracto gastrointestinal, en particular a las náuseas, a veces acompañadas de dolor de cabeza, anorexia y ocasionalmente vómitos; Diarrea; angustia epigástrica; y calambres abdominales y estreñimiento.

Boca

Un sabor metálico fuerte y desagradable no es inusual. Lengua peluda, glositis y estomatitis han ocurrido; estos pueden estar asociados con un sobrecrecimiento repentino de Candida que puede ocurrir durante la terapia.

Dermatológico

Erupción eritematosa y prurito.

Hematopoyético

Neutropenia reversible (leucopenia); raramente, trombocitopenia reversible.

Cardiovascular

El aplanamiento de la onda T puede verse en los trazados electrocardiográficos.

Hipersensibilidad

Urticaria, erupción eritematosa, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, enrojecimiento, congestión nasal, sequedad de la boca (o vagina o vulva) y fiebre.

Renal

Disuria, cistitis, poliuria, incontinencia y sensación de presión pélvica. Se han informado casos de orina oscurecida por aproximadamente un paciente en 100, 000. Aunque el pigmento que es probablemente responsable de este fenómeno no ha sido identificado positivamente, es casi seguro un metabolito del metronidazol y parece no tener importancia clínica.

Otro

Proliferación de Candida en la vagina, dispareunia, disminución de la libido, proctitis y dolores fugaces en las articulaciones que a veces se asemejan a "enfermedad del suero". Se han informado casos raros de pancreatitis, que generalmente disminuyeron al retirar el medicamento.

Se sabe que los pacientes con enfermedad de Crohn tienen una mayor incidencia de cánceres gastrointestinales y ciertos cánceres extraintestinales. Ha habido algunos informes en la literatura médica de cáncer de mama y colon en pacientes con enfermedad de Crohn que han sido tratados con metronidazol en altas dosis durante períodos prolongados de tiempo. Una relación de causa y efecto no ha sido establecida. La enfermedad de Crohn no es una indicación aprobada para tabletas de FLAGYL.

INTERACCIONES CON LA DROGAS

Disulfiram

Se han reportado reacciones psicóticas en pacientes alcohólicos que están usando metronidazol y disulfiram al mismo tiempo. El metronidazol no debe administrarse a pacientes que hayan tomado disulfiram en las últimas dos semanas (ver CONTRAINDICACIONES ).

Bebidas alcohólicas

Los calambres abdominales, las náuseas, los vómitos, los dolores de cabeza y el enrojecimiento pueden ocurrir si se consumen bebidas alcohólicas o productos que contienen propilenglicol durante o después del tratamiento con metronidazol (ver CONTRAINDICACIONES ).

Warfarina y otros anticoagulantes orales

Se ha informado que el metronidazol potencia el efecto anticoagulante de la warfarina y otros anticoagulantes orales de la cumarina, lo que resulta en una prolongación del tiempo de protrombina. Cuando se prescribe FLAGYL a pacientes con este tipo de terapia anticoagulante, se debe controlar cuidadosamente el tiempo de protrombina y el INR.

Litio

En pacientes estabilizados con dosis relativamente altas de litio, la terapia a corto plazo con metronidazol se ha asociado con la elevación del litio en suero y, en algunos casos, con signos de toxicidad por litio. Los niveles séricos de litio y creatinina sérica deben obtenerse varios días después de comenzar el metronidazol para detectar cualquier aumento que pueda preceder a los síntomas clínicos de intoxicación por litio.

Busulfan

Se informó que el metronidazol aumenta las concentraciones plasmáticas de busulfano, lo que puede aumentar el riesgo de toxicidad grave por busulfano. El metronidazol no debe administrarse concomitantemente con busulfano a menos que el beneficio supere el riesgo. Si no se dispone de alternativas terapéuticas al metronidazol, y la administración concomitante con busulfán es médicamente necesaria, se debe realizar una monitorización frecuente de la concentración plasmática de busulfán y la dosis de busulfano debe ajustarse en consecuencia.

Fármacos que inhiben las enzimas CYP450

La administración simultánea de medicamentos que disminuyen la actividad enzimática microsomal hepática, como la cimetidina, puede prolongar la vida media y disminuir el aclaramiento plasmático del metronidazol.

Fármacos que inducen enzimas CYP450

La administración simultánea de medicamentos que inducen enzimas hepáticas microsomales, como la fenitoína o el fenobarbital, puede acelerar la eliminación de metronidazol, lo que resulta en niveles plasmáticos reducidos; el aclaramiento alterado de la fenitoína también se ha informado.

Interacciones de prueba de drogas / laboratorio

El metronidazol puede interferir con ciertos tipos de determinaciones de los valores de la química sérica, como aspartato aminotransferasa (AST, SGOT), alanina aminotransferasa (ALT, SGPT), lactato deshidrogenasa (LDH), triglicéridos y glucosa hexoquinasa. Se pueden observar valores de cero. Todos los ensayos en los que se ha informado interferencia implican el acoplamiento enzimático del ensayo a la oxidación-reducción del dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD + NADH). La interferencia se debe a la similitud en los picos de absorbancia de NADH (340 nm) y metronidazol (322 nm) a pH 7.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Se han detectado tumores que afectan el hígado, los pulmones, las mamas y los tejidos linfáticos en varios estudios de metronidazol en ratas y ratones, pero no en hámsteres.

Se han observado tumores pulmonares en los seis estudios informados en el ratón, incluido un estudio en el que los animales se dosificaron en un programa intermitente (administración solo cada cuarta semana). Los tumores hepáticos malignos se incrementaron en ratones machos tratados aproximadamente a 1500 mg / m² (similar a la dosis diaria máxima recomendada, basada en comparaciones del área de superficie corporal). Los linfomas malignos y las neoplasias pulmonares también se incrementaron con la alimentación de por vida del medicamento a los ratones. Los tumores mamarios y hepáticos se incrementaron entre las ratas hembras administradas metronidazol oral en comparación con los controles concurrentes. Se han realizado dos estudios de tumorigenicidad de por vida en hamsters y se informa que son negativos.

El metronidazol ha mostrado actividad mutagénica en sistemas de ensayo in vitro que incluyen la prueba de Ames. Los estudios en mamíferos in vivo no han demostrado un potencial de daño genético.

El metronidazol no produjo efectos adversos sobre la fertilidad o la función testicular en ratas macho con dosis de hasta 400 mg / kg / día (similar a la dosis clínica máxima recomendada, basada en las comparaciones del área de superficie corporal) durante 28 días. Sin embargo, las ratas tratadas con la misma dosis durante 6 semanas o más fueron infértiles y mostraron una degeneración grave del epitelio seminífero en los testículos, así como disminuciones marcadas en los recuentos de espermatozoides testiculares y recuentos de espermatozoides epididimarios. La fertilidad se restableció en la mayoría de las ratas después de un período de recuperación sin drogas de ocho semanas.

El embarazo

Efectos teratogénicos

No hay estudios adecuados y bien controlados de FLAGYL en mujeres embarazadas. Se publicaron datos de estudios de casos y controles, estudios de cohortes y 2 metanálisis que incluyen más de 5000 mujeres embarazadas que usaron metronidazol durante el embarazo. Muchos estudios incluyeron exposiciones en el primer trimestre. Un estudio mostró un mayor riesgo de labio leporino, con o sin paladar hendido, en bebés expuestos al metronidazol en el útero; sin embargo, estos hallazgos no fueron confirmados. Además, más de diez ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo matricularon a más de 5000 mujeres embarazadas para evaluar el uso del tratamiento con antibióticos (incluido el metronidazol) para la vaginosis bacteriana en la incidencia del parto prematuro. La mayoría de los estudios no mostraron un mayor riesgo de anomalías congénitas u otros resultados fetales adversos después de la exposición al metronidazol durante el embarazo. Tres estudios realizados para evaluar el riesgo de cáncer infantil después de la exposición a metronidazol durante el embarazo no mostraron un mayor riesgo; sin embargo, la capacidad de estos estudios para detectar dicha señal fue limitada.

El metronidazol atraviesa la barrera placentaria y se desconocen sus efectos sobre la organogénesis del feto humano. Se han llevado a cabo estudios de reproducción en ratas, conejos y ratones a dosis similares a la dosis máxima recomendada para humanos basada en las comparaciones del área de superficie corporal. No hubo evidencia de daño al feto debido a metronidazol.

Madres lactantes

El metronidazol está presente en la leche humana en concentraciones similares a las concentraciones séricas en la madre, y los niveles séricos en el lactante pueden ser cercanos o comparables a los niveles terapéuticos infantiles. Debido al potencial de tumorigenicidad mostrado para el metronidazol en estudios con ratones y ratas, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. Alternativamente, una madre que está amamantando puede optar por extraer y desechar la leche humana durante el tratamiento con metronidazol, y durante 24 horas una vez finalizada la terapia y alimentar a su bebé con leche materna o fórmula.

Uso geriátrico

En pacientes geriátricos de edad avanzada, se recomienda el monitoreo de eventos adversos asociados a metronidazol (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, PRECAUCIONES ). La disminución de la función hepática en pacientes geriátricos puede provocar un aumento de las concentraciones de metronidazol que puede requerir el ajuste de la dosis de metronidazol (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN ).

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos, excepto para el tratamiento de la amebiasis.

ADVERTENCIAS

Efectos del sistema nervioso central y periférico

Encefalopatía y neuropatía periférica

Se han notificado casos de encefalopatía y neuropatía periférica (incluida neuropatía óptica) con metronidazol.

La encefalopatía se ha notificado en asociación con toxicidad cerebelosa caracterizada por ataxia, mareos y disartria. Las lesiones del SNC observadas en la RM se han descrito en informes de encefalopatía. Los síntomas del sistema nervioso central son generalmente reversibles en cuestión de días a semanas tras la interrupción del metronidazol. Las lesiones del SNC observadas en la RM también se han descrito como reversibles.

Se ha informado neuropatía periférica, principalmente de tipo sensorial y se caracteriza por entumecimiento o parestesia de una extremidad.

Se han notificado convulsiones convulsivas en pacientes tratados con metronidazol.

Meningitis aséptica

Se han notificado casos de meningitis aséptica con metronidazol. Los síntomas pueden ocurrir pocas horas después de la administración de la dosis y generalmente desaparecen después de suspender el tratamiento con metronidazol.

La aparición de signos y síntomas neurológicos anormales exige una pronta evaluación de la relación beneficio / riesgo de la continuación del tratamiento (ver REACCIONES ADVERSAS ).

Riesgo de hepatotoxicidad y muerte en pacientes con síndrome de Cockayne

Se han notificado casos de hepatotoxicidad grave / insuficiencia hepática aguda, incluidos casos con un desenlace fatal con inicio muy rápido después del inicio del tratamiento en pacientes con síndrome de Cockayne, con productos que contienen metronidazol para uso sistémico. En esta población, el metronidazol se debe utilizar después de una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo y solo si no hay otro tratamiento disponible. Obtenga pruebas de la función hepática antes del inicio de la terapia, dentro de los primeros 2-3 días después del inicio de la terapia, con frecuencia durante la terapia y después del final del tratamiento. Interrumpa el metronidazol si se produce una elevación de las pruebas de función hepática y controle las pruebas de función hepática hasta que se alcancen los valores basales.

Aconseje a los pacientes con síndrome de Cockayne que dejen de tomar metronidazol inmediatamente si experimentan síntomas de posible lesión hepática, como dolor abdominal, náuseas, cambios en el color de las heces o ictericia, y para comunicarse con su proveedor de atención médica.

PRECAUCIONES

General

Deterioro hepático

Los pacientes con insuficiencia hepática metabolizan el metronidazol lentamente, con la consiguiente acumulación de metronidazol en el plasma. Para pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), se recomienda una dosis reducida de FLAGYL. Para pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, no es necesario ajustar la dosis, pero estos pacientes deben controlarse para detectar eventos adversos asociados al metronidazol (consulte FARMACOLOGÍA CLÍNICA y DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ).

Insuficiencia renal

Los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal pueden excretar metronidazol y metabolitos lentamente en la orina, dando como resultado una acumulación significativa de metabolitos de metronidazol. Se recomienda monitorizar los efectos adversos asociados al metronidazol (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ).

Superinfecciones fúngicas

La candidiasis conocida o no reconocida anteriormente puede presentar síntomas más prominentes durante la terapia con FLAGYL y requiere tratamiento con un agente candidacida.

Uso en pacientes con discrasias sanguíneas

El metronidazol es un nitroimidazol y debe usarse con precaución en pacientes con evidencia o antecedentes de discrasia sanguínea. Se ha observado leucopenia leve durante su administración; sin embargo, no se han observado anomalías hematológicas persistentes atribuibles al metronidazol en estudios clínicos. Se recomiendan recuentos leucocitarios totales y diferenciales antes y después de la terapia.

Bacterias y parásitos resistentes a los medicamentos

Es poco probable que la prescripción de FLAGYL en ausencia de una infección bacteriana o parasitaria probada o muy sospechosa o de una indicación profiláctica proporcione beneficios al paciente y aumenta el riesgo de desarrollar bacterias y parásitos resistentes a los medicamentos.

SOBREDOSIS

Se han reportado dosis orales únicas de metronidazol, hasta 15 g, en intentos de suicidio y sobredosis accidentales. Los síntomas informados incluyen náuseas, vómitos y ataxia.

El metronidazol oral se ha estudiado como un sensibilizador de la radiación en el tratamiento de tumores malignos. Se han notificado efectos neurotóxicos, que incluyen convulsiones y neuropatía periférica, después de 5 a 7 días de dosis de 6 a 10, 4 g cada dos días.

Tratamiento de la sobredosis

No existe un antídoto específico para la sobredosis de metronidazol; por lo tanto, el manejo del paciente debe consistir en terapia sintomática y de apoyo.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad

FLAGYL Tablets está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al metronidazol u otros derivados de nitroimidazol.

En pacientes con tricomoniasis, FLAGYL Tablets está contraindicado durante el primer trimestre del embarazo (ver PRECAUCIONES ).

Reacción psicótica con disulfiram

El uso de metronidazol oral se asocia con reacciones psicóticas en pacientes alcohólicos que estaban usando disulfiram al mismo tiempo. No administre metronidazol a pacientes que hayan tomado disulfiram en las últimas dos semanas (consulte las INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS ).

Interacción con el alcohol

El uso de metronidazol oral se asocia con una reacción similar al disulfiram al alcohol, que incluye calambres abdominales, náuseas, vómitos, dolores de cabeza y enrojecimiento. Interrumpir el consumo de alcohol o productos que contengan propilenglicol durante y al menos tres días después de la terapia con metronidazol (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS ).

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Absorción

La disposición de metronidazol en el cuerpo es similar para las formas de dosificación oral e intravenosa. Después de la administración oral, el metronidazol se absorbe bien, y las concentraciones plasmáticas máximas se producen entre una y dos horas después de la administración.

Las concentraciones plasmáticas de metronidazol son proporcionales a la dosis administrada. La administración oral de 250 mg, 500 mg o 2.000 mg produjo concentraciones plasmáticas máximas de 6 mcg / ml, 12 mcg / ml y 40 mcg / ml, respectivamente. Los estudios revelan diferencias significativas de biodisponibilidad entre hombres y mujeres; sin embargo, debido a las diferencias de peso, los niveles plasmáticos resultantes en los hombres son generalmente más bajos.

Distribución

El metronidazol es el componente principal que aparece en el plasma, y ​​también hay cantidades menores de metabolitos presentes. Menos del 20% del metronidazol circulante está unido a proteínas plasmáticas. El metronidazol aparece en el líquido cefalorraquídeo, la saliva y la leche materna en concentraciones similares a las que se encuentran en el plasma. Las concentraciones bactericidas de metronidazol también se han detectado en el pus a partir de abscesos hepáticos.

Metabolismo / Excreción

La principal vía de eliminación del metronidazol y sus metabolitos es a través de la orina (60% a 80% de la dosis), y la excreción fecal representa del 6% al 15% de la dosis. Los metabolitos que aparecen en la orina resultan principalmente de la oxidación de la cadena lateral (1- (βhidroxietil) - 2-hidroximetil-5-nitroimidazol y ácido 2-metil-5-nitroimidazol-1-ilacético) y la conjugación de glucurónido, con la contabilidad de metronidazol sin cambios aproximadamente el 20% del total. Tanto el compuesto original como el metabolito hidroxilo poseen actividad antimicrobiana in vitro.

El aclaramiento renal de metronidazol es de aproximadamente 10 ml / min / 1, 73 m². La semivida de eliminación promedio de metronidazol en sujetos sanos es de ocho horas.

Insuficiencia renal

La disminución de la función renal no altera la farmacocinética de dosis única de metronidazol.

Los sujetos con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD; CLCR = 8.1 ± 9.1 mL / min) y que recibieron una sola infusión intravenosa de 500 mg de metronidazol no tuvieron cambios significativos en la farmacocinética de metronidazol, pero tuvieron Cmax de hidroximetronidazol 2 veces mayor y 5 -3 veces mayor Cmax de acetato de metronidazol, en comparación con sujetos sanos con función renal normal (CLCR = 126 ± 16 ml / min). Por lo tanto, debido a la posible acumulación de metabolitos de metronidazol en pacientes con ESRD, se recomienda el control de los eventos adversos asociados a metronidazol (ver PRECAUCIONES ).

Efecto de la diálisis

Después de una sola infusión intravenosa o una dosis oral de 500 mg de metronidazol, se investigó el aclaramiento de metronidazol en sujetos con ESRD sometidos a hemodiálisis o diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD). Una sesión de hemodiálisis que duró de 4 a 8 horas eliminó del 40 al 65% de la dosis de metronidazol administrada, dependiendo del tipo de membrana dializadora utilizada y la duración de la sesión de diálisis. Si la administración de metronidazol no puede separarse de la sesión de diálisis, se debe considerar la administración de suplementos de metronidazol después de la hemodiálisis (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ). Una sesión de diálisis peritoneal que duró 7, 5 horas eliminó aproximadamente el 10% de la dosis de metronidazol administrada. No se necesita un ajuste en la dosis de metronidazol en pacientes con ESRD sometidos a CAPD.

Deterioro hepático

Después de una infusión intravenosa única de 500 mg de metronidazol, la media de AUC24 de metronidazol fue mayor en un 114% en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) y en un 54% y 53% en pacientes con insuficiencia cardíaca leve (Child-Pugh A) y insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B), respectivamente, en comparación con sujetos sanos control. No hubo cambios significativos en el AUC24 de hidroxilmetronidazol en estos pacientes con insuficiencia hepática. Se recomienda una reducción de la dosis de metronidazol en un 50% en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ). No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada deben controlarse para detectar eventos adversos asociados a metronidazol (consulte PRECAUCIONES y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN ).

Pacientes geriátricos

Después de una dosis única de metronidazol de 500 mg por vía oral o IV, los sujetos mayores de 70 años sin disfunción renal o hepática aparente tenían un 40% a 80% de AUC más alto de hidroximetronidazol (metabolito activo), sin aumento aparente de la media AUC de metronidazol (compuesto original), en comparación con controles jóvenes sanos <40 años.

En pacientes geriátricos, se recomienda monitorizar los efectos adversos asociados al metronidazol (ver PRECAUCIONES ).

Pacientes pediátricos

En un estudio, los recién nacidos parecían demostrar una capacidad disminuida para eliminar el metronidazol. La vida media de eliminación, medida durante los primeros 3 días de vida, estuvo inversamente relacionada con la edad gestacional. En los niños cuyas edades gestacionales estuvieron entre 28 y 40 semanas, las vidas medias de eliminación correspondientes variaron de 109 a 22.5 horas.

Microbiología

Mecanismo de acción

El metronidazol, un nitroimidazol, ejerce efectos antibacterianos en un ambiente anaeróbico contra la mayoría de los anaerobios obligados. Una vez que el metronidazol ingresa al organismo por difusión pasiva y se activa en el citoplasma de bacterias anaerobias susceptibles, se reduce; este proceso incluye proteínas de transporte de electrones intracelulares como la ferredoxina, la transferencia de un electrón al grupo nitro del metronidazol y la formación de un radical nitroso libre de vida corta. Debido a esta alteración de la molécula de metronidazol, se crea y mantiene un gradiente de concentración que promueve el transporte intracelular del fármaco. La forma reducida de metronidazol y radicales libres puede interactuar con el ADN, lo que conduce a la inhibición de la síntesis de ADN y la degradación del ADN que lleva a la muerte de la bacteria. El mecanismo preciso de acción del metronidazol no está claro.

Resistencia a las drogas

Existe un potencial para el desarrollo de resistencia contra el metronidazol.

La resistencia puede deberse a múltiples mecanismos que incluyen una menor absorción del fármaco, una eficacia de reducción alterada, una sobreexpresión de las bombas de salida, la inactivación del fármaco y / o una mayor reparación del daño del ADN.

El metronidazol no posee ninguna actividad clínicamente relevante contra anaerobios facultativos o aerobios obligados.

Actividad in vitro y en infecciones clínicas

Se ha demostrado que el metronidazol es activo contra la mayoría de los aislamientos de las siguientes bacterias, tanto in vitro como en infecciones clínicas, tal como se describe en la sección de INDICACIONES Y USO.

Anaerobios grampositivos

Anaerobios Gram-Negativos

Parásitos protozoarios

Los siguientes datos in vitro están disponibles, pero se desconoce su importancia clínica:

El metronidazol exhibe concentraciones inhibitorias mínimas in vitro (MIC) de 8 mcg / ml o menos contra la mayoría (≥ 90%) de las siguientes bacterias; sin embargo, la seguridad y efectividad del metronidazol en el tratamiento de infecciones clínicas debido a estas bacterias no se han establecido en ensayos clínicos adecuados y bien controlados.

Anaerobios Gram-Negativos

Pruebas de susceptibilidad

Cuando esté disponible, el laboratorio de microbiología clínica debe proporcionar al médico los resultados de las pruebas de susceptibilidad in vitro para los medicamentos antimicrobianos utilizados en hospitales residentes, como informes periódicos que describen el perfil de susceptibilidad de los patógenos nosocomiales o adquiridos en la comunidad. Estos informes deberían ayudar al médico a seleccionar un medicamento antibacteriano para el tratamiento.

Para Anaerobes

Los métodos cuantitativos se utilizan para determinar las concentraciones inhibidoras antimicrobianas (CIM). Estas CIM brindan estimaciones de la susceptibilidad de las bacterias a los compuestos antimicrobianos. Para las bacterias anaeróbicas, la susceptibilidad al metronidazol se puede determinar mediante el caldo de referencia y / o el método de agar 1, 2 .

Los valores MIC deben interpretarse de acuerdo con los criterios proporcionados en la siguiente tabla

Criterios de interpretación de prueba de susceptibilidad para metronidazol contra anaerobios * †

MIC (mcg / mL)Interpretación
≤8Susceptible (S)
dieciséisIntermedio (I)
≥32Resistente (R)
* Se recomienda el método de dilución de agar para todos los anaerobios
† Se recomienda el método de dilución en caldo para la prueba del grupo Bacteroides fragilis solamente; para este grupo, los valores de MIC por métodos de dilución de agar y caldo se consideran equivalentes

Un informe de "Susceptible" (S) indica que es probable que el antimicrobiano inhiba el crecimiento del patógeno si el compuesto antimicrobiano alcanza las concentraciones en el sitio de infección necesarias para inhibir el crecimiento del patógeno. Un informe de "Intermedio" (I) implica que una infección debida al aislado puede tratarse de manera apropiada en los sitios corporales donde los medicamentos se concentran fisiológicamente o cuando se usa una dosis alta de medicamento. Un informe de "Resistente" (R) indica que es poco probable que el antimicrobiano inhiba el crecimiento del patógeno si el compuesto antimicrobiano alcanza la concentración usualmente alcanzable en el sitio de la infección; otra terapia debe ser seleccionada.

Control de calidad

Los procedimientos de prueba de susceptibilidad estandarizados requieren el uso de controles de laboratorio para monitorear y asegurar la exactitud y precisión de los suministros y reactivos utilizados en el ensayo, y las técnicas de los individuos que realizan la prueba. 1, 2 El polvo de metronidazol estándar debería proporcionar un valor dentro de los rangos MIC que se indican en la siguiente tabla:

Rangos de control de calidad aceptables para metronidazol contra anaerobios

Control de calidad Concentración Inhibitoria Mínima (mcg / mL)
AgarCaldo
Bacteroides fragilis ATCC 252850.25-1.00.25-2.0
Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 297410.5-2.00.5-4.0
Clostridium difficile ATCC 7000570.125-0.5-
Eggerthella lenta ATCC 43055-0.125-0.5

Para parásitos protozoarios

No existen pruebas estandarizadas para su uso en laboratorios clínicos de microbiología.

INFORMACIÓN DEL PACIENTE

Interacción con el alcohol

Interrumpa el consumo de bebidas alcohólicas o productos que contengan propilenglicol mientras toma FLAGYL y durante al menos tres días después, ya que pueden producirse calambres abdominales, náuseas, vómitos, dolores de cabeza y enrojecimiento (ver CONTRAINDICACIONES e INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS ).

Tratamiento de infecciones bacterianas y parasitarias

Se debe aconsejar a los pacientes que FLAGYL solo debe usarse para tratar infecciones bacterianas y parasitarias. FLAGYL no trata las infecciones virales (por ejemplo, el resfriado común). Cuando se prescribe FLAGYL para tratar una infección bacteriana, a los pacientes se les debe decir que, aunque es común sentirse mejor al principio de la terapia, la medicación debe tomarse exactamente como se indica. Saltarse las dosis o no completar el curso completo de la terapia puede (1) disminuir la efectividad del tratamiento inmediato y (2) aumentar la probabilidad de que las bacterias desarrollen resistencia y no sean tratables con FLAGYL en el futuro.

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