Lopressor

Anonim

Lopressor®
(tartrato de metoprolol) inyección, USP

DESCRIPCIÓN

Lopressor, metoprolol tartrato USP, es un agente bloqueador beta2-adrenoreceptor selectivo, disponible en ampollas de 5 ml para administración intravenosa. Cada ampolla contiene una solución estéril de tartrato de metoprolol USP, 5 mg, y cloruro de sodio USP, 45 mg, y agua para inyección USP. El tartrato de metoprolol USP es la sal de (±) -1- (isopropilamino) -3- (p- (2-metoxietil) fenoxi) -2-propanol L - (+) - tartrato (2: 1), y su fórmula estructural es:

El tartrato de metoprolol USP es un polvo cristalino blanco, prácticamente inodoro, con un peso molecular de 684.82. Es muy soluble en agua; libremente soluble en cloruro de metileno, en cloroformo y en alcohol; ligeramente soluble en acetona; e insoluble en éter.

INDICACIONES

Infarto de miocardio

Las ampollas de Lopressor están indicadas en el tratamiento de pacientes hemodinámicamente estables con infarto agudo de miocardio definitivo o sospechado para reducir la mortalidad cardiovascular cuando se utilizan junto con la terapia de mantenimiento Lopressor oral. El tratamiento con Lopressor intravenoso puede iniciarse tan pronto como lo permita el estado clínico del paciente (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN, CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS ).

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

Infarto de miocardio

Tratamiento temprano : durante la fase temprana de infarto agudo de miocardio definido o sospechado, inicie el tratamiento con Lopressor lo antes posible después de la llegada del paciente al hospital. Tal tratamiento debe iniciarse en una unidad coronaria o unidad similar inmediatamente después de que la condición hemodinámica del paciente se haya estabilizado.

Comience el tratamiento en esta fase temprana con la administración intravenosa de tres inyecciones en bolo de 5 mg de Lopressor cada una; administrar las inyecciones a intervalos de aproximadamente 2 minutos. Durante la administración intravenosa de Lopressor, controle la presión arterial, la frecuencia cardíaca y el electrocardiograma.

En pacientes que toleran la dosis intravenosa completa (15 mg), inicie Lopressor en tabletas, 50 mg cada 6 horas, 15 minutos después de la última dosis intravenosa y continúe durante 48 horas. A partir de entonces, la dosis de mantenimiento es de 100 mg por vía oral dos veces al día.

Inicie a los pacientes que parecen no tolerar la dosis intravenosa completa en tabletas Lopressor, ya sea 25 mg o 50 mg cada 6 horas (dependiendo del grado de intolerancia) 15 minutos después de la última dosis intravenosa o tan pronto como lo permita su estado clínico. En pacientes con intolerancia severa, suspenda Lopressor (ver ADVERTENCIAS ).

Poblaciones especiales

Pacientes pediátricos : No se han realizado estudios pediátricos. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Lopressor en pacientes pediátricos.

Insuficiencia renal : No se requiere ajuste de dosis de Lopressor en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática : Es probable que los niveles de Lopressor en la sangre aumenten sustancialmente en pacientes con insuficiencia hepática. Por lo tanto, Lopressor debe iniciarse en dosis bajas con titulación de dosis gradual prudente de acuerdo con la respuesta clínica.

Pacientes geriátricos (> 65 años) : en general, usan una dosis de inicio inicial baja en pacientes de edad avanzada dada su mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de la enfermedad concomitante u otro tratamiento farmacológico.

Metodo de ADMINISTRACION

La administración parenteral de Lopressor (ampolla) debe realizarse en un entorno con monitorización intensiva.

Nota: Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente en busca de partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el envase lo permitan.

CÓMO SUMINISTRADO

Inyección Lopressor®
inyección de tartrato de metoprolol, USP

Ampullas de 5 ml, cada una con 5 mg de tartrato de metoprolol

Caja de 10 ampollas

........

. NDC 0078-0400-01

Almacenar a 25 ° C (77 ° F); excursiones permitidas a 15-30 ° C (59-86 ° F) (consulte la temperatura ambiente controlada por USP ). Proteger de la luz y el calor.

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Para informar REACCIONES ADVERSAS SOSPECHADAS, comuníquese con Novartis Pharmaceuticals Corporation al 1-888-669-6682 o con la FDA al 1-800-FDA-1088 o visite www.fda.gov/medwatch.

EFECTOS SECUNDARIOS

Hipertensión y Angina

Estas reacciones adversas se informaron para el tratamiento con Lopressor oral. La mayoría de los efectos adversos han sido leves y transitorios.

Sistema nervioso central

Cansancio y mareos han ocurrido en aproximadamente 10 de cada 100 pacientes. La depresión ha sido reportada en aproximadamente 5 de cada 100 pacientes. La confusión mental y la pérdida de memoria a corto plazo han sido reportadas. Dolor de cabeza, pesadillas e insomnio también han sido reportados.

Cardiovascular

La dificultad para respirar y la bradicardia han ocurrido en aproximadamente 3 de cada 100 pacientes. Extremidades frías; insuficiencia arterial, generalmente del tipo Raynaud; palpitaciones; insuficiencia cardíaca congestiva; Edema periférico; e hipotensión se han reportado en aproximadamente 1 de 100 pacientes. La gangrena en pacientes con trastornos circulatorios periféricos graves preexistentes también se ha notificado muy raramente. (Ver CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES ).

Respiratorio

Se han reportado sibilancias (broncoespasmo) y disnea en aproximadamente 1 de 100 pacientes (ver ADVERTENCIAS ). La rinitis también ha sido reportada.

Gastrointestinal

La diarrea ha ocurrido en aproximadamente 5 de cada 100 pacientes. Se han reportado náuseas, boca seca, dolor gástrico, estreñimiento, flatulencia y acidez estomacal en aproximadamente 1 de cada 100 pacientes. El vómito era una ocurrencia común. La experiencia posterior a la comercialización revela informes muy raros de hepatitis, ictericia y disfunción hepática inespecífica. También se han informado casos aislados de elevaciones de transaminasas, fosfatasa alcalina y deshidrogenasa láctica.

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Reacciones hipersensibles

Se han presentado prurito o sarpullido en aproximadamente 5 de cada 100 pacientes. Muy raramente, se ha informado fotosensibilidad y empeoramiento de la psoriasis.

Diverso

La enfermedad de Peyronie ha sido reportada en menos de 1 de cada 100, 000 pacientes. También se han informado casos de dolor musculoesquelético, visión borrosa y tinnitus.

Ha habido informes raros de alopecia reversible, agranulocitosis y ojos secos. Se debe considerar suspender el medicamento si tal reacción no se explica de otra manera. Ha habido informes muy raros de aumento de peso, artritis y fibrosis retroperitoneal (no se ha establecido definitivamente la relación con Lopressor).

El síndrome oculomucocutáneo asociado con el betabloqueante practolol no ha sido reportado con Lopressor.

Infarto de miocardio

Estas reacciones adversas se informaron a partir de los regímenes de tratamiento en los que se administró Lopressor por vía intravenosa, cuando se toleró.

Sistema Nervioso Central: se ha reportado cansancio en aproximadamente 1 de cada 100 pacientes. También se ha informado de vértigo, alteraciones del sueño, alucinaciones, dolor de cabeza, mareos, trastornos visuales, confusión y disminución de la libido, pero no está clara la relación entre medicamentos.

Cardiovascular: en la comparación aleatorizada de Lopressor y placebo descrita en la sección de FARMACOLOGÍA CLÍNICA, se informaron las siguientes reacciones adversas:

Lopressor®Placebo
Hipotensión (PA sistólica <90 mmHg)27.4%23.2%
Bradicardia (frecuencia cardíaca <40 latidos / min)15, 9%6.7%
Bloque cardíaco de segundo o tercer grado4.7%4.7%
Bloqueo cardíaco de primer grado (PR ≥ 0, 26 seg)5.3%1.9%
Insuficiencia cardíaca27.5%29.6%

Respiratorio: se ha informado disnea de origen pulmonar en menos de 1 de cada 100 pacientes.

Gastrointestinal: se han reportado náuseas y dolor abdominal en menos de 1 de cada 100 pacientes.

Dermatológico: se han notificado casos de erupción y psoriasis empeorada, pero no está clara la relación entre fármacos.

Varios: se han informado casos de diabetes y claudicación inestables, pero no está clara la relación entre medicamentos.

Posibles reacciones adversas

Se ha informado una variedad de reacciones adversas no mencionadas anteriormente con otros agentes bloqueantes beta-adrenérgicos y se deben considerar como posibles reacciones adversas a Lopressor.

Sistema Nervioso Central: depresión mental reversible que progresa a catatonia; un síndrome agudo reversible caracterizado por desorientación para el tiempo y el lugar, pérdida de memoria a corto plazo, labilidad emocional, sensorium levemente nublado y disminución del rendimiento en neuropsicometría.

Cardiovascular: Intensificación del bloqueo AV (ver CONTRAINDICACIONES ).

Hematológico: Agranulocitosis, púrpura no trombocitopénica y púrpura trombocitopénica.

Reacciones hipersensibles: Fiebre combinada con dolor y dolor de garganta, laringoespasmo y dificultad respiratoria.

Experiencia posterior a la comercialización

Se han informado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de Lopressor: estado confusional, aumento de los triglicéridos en la sangre y disminución de la lipoproteína de alta densidad (HDL). Debido a que estos informes provienen de una población de tamaño incierto y están sujetos a factores de confusión, no es posible estimar confiablemente su frecuencia.

INTERACCIONES CON LA DROGAS

Drogas que agotan las catecolaminas

Las drogas que agotan las catecolaminas (p. Ej., Reserpina) pueden tener un efecto aditivo cuando se administran con betabloqueantes o inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO). Observe a los pacientes tratados con Lopressor más un depletor de catecolamina para detectar signos de hipotensión o bradicardia marcada, que puede producir vértigo, síncope o hipotensión postural. Además, posiblemente una hipertensión significativa puede ocurrir teóricamente hasta 14 días después de la interrupción de la administración concomitante con un inhibidor de la MAO irreversible.

Glicósidos digitálicos y bloqueadores beta

Tanto los glucósidos digitálicos como los bloqueadores beta disminuyen la conducción auriculoventricular y disminuyen la frecuencia cardíaca. El uso concomitante puede aumentar el riesgo de bradicardia. Controle la frecuencia cardíaca y el intervalo PR.

Bloqueadores de los canales de calcio

La administración concomitante de un antagonista beta-adrenérgico con un bloqueador del canal de calcio puede producir una reducción aditiva en la contractilidad del miocardio debido a los efectos cronotrópicos e inotrópicos negativos.

Anestesicos generales

Algunos anestésicos inhalatorios pueden mejorar el efecto cardiodepresor de los bloqueadores beta (ver ADVERTENCIAS, Cirugía mayor ).

Inhibidores CYP2D6

Los inhibidores potentes de la enzima CYP2D6 pueden aumentar la concentración plasmática de Lopressor que imitaría la farmacocinética del metabolizador lento CYP2D6 (ver sección Farmacocinética ). El aumento en las concentraciones plasmáticas de metoprolol disminuiría la cardioselectividad de metoprolol. Los inhibidores potentes clínicamente significativos conocidos de CYP2D6 son antidepresivos tales como fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, bupropión, clomipramina y desipramina; antipsicóticos tales como clorpromazina, flufenazina, haloperidol y tioridazina; antiarrítmicos tales como quinidina o propafenona; antirretrovirales tales como ritonavir; antihistamínicos tales como difenhidramina; antipalúdicos tales como hidroxicloroquina o quinidina; antifúngicos como terbinafina.

Hidralazina

La administración concomitante de hidralazina puede inhibir el metabolismo presistémico del metoprolol y aumentar las concentraciones de metoprolol.

Agentes alfa-adrenérgicos

El efecto antihipertensivo de los bloqueadores alfa-adrenérgicos como la guanetidina, la betanidina, la reserpina, la alfa-metildopa o la clonidina puede verse potenciado por los betabloqueantes, incluido Lopressor. Los bloqueadores beta-adrenérgicos también pueden potenciar el efecto hipotensor postural de la primera dosis de prazosin, probablemente al evitar la taquicardia refleja. Por el contrario, los bloqueadores beta adrenérgicos también pueden potenciar la respuesta hipertensiva a la retirada de clonidina en pacientes que reciben concomitantemente clonidina y bloqueador beta-adrenérgico. Si un paciente es tratado con clonidina y Lopressor al mismo tiempo, y el tratamiento con clonidina debe interrumpirse, deje de tomar Lopressor varios días antes de que se retire la clonidina. La hipertensión de rebote que puede seguir a la retirada de la clonidina puede aumentar en los pacientes que reciben tratamiento betabloqueante concurrente.

Alcaloide Ergot

La administración concomitante con betabloqueantes puede potenciar la acción vasoconstrictora de los alcaloides del cornezuelo.

Dipiridamol

En general, la administración de un betabloqueante debe retenerse antes de la prueba de dipiridamol, con una monitorización cuidadosa de la frecuencia cardíaca después de la inyección de dipiridamol.

ADVERTENCIAS

Insuficiencia cardíaca

Los bloqueadores beta, como Lopressor, pueden causar depresión de la contractilidad miocárdica y pueden precipitar insuficiencia cardíaca y shock cardiogénico. Si se desarrollan signos o síntomas de insuficiencia cardíaca, trate al paciente de acuerdo con las pautas recomendadas. Puede ser necesario reducir la dosis de Lopressor o suspenderlo.

Enfermedad isquémica del corazón

No interrumpa abruptamente el tratamiento con Lopressor en pacientes con enfermedad arterial coronaria. Se han notificado casos de exacerbación grave de angina, infarto de miocardio y arritmias ventriculares en pacientes con enfermedad de la arteria coronaria tras la interrupción abrupta del tratamiento con betabloqueantes. Al suspender Lopressor administrado crónicamente, particularmente en pacientes con enfermedad arterial coronaria, la dosis debe reducirse gradualmente durante un período de 1 a 2 semanas y el paciente debe ser monitoreado cuidadosamente. Si la angina empeora notablemente o se desarrolla una insuficiencia coronaria aguda, la administración de Lopressor debe restablecerse rápidamente, al menos temporalmente, y deben tomarse otras medidas apropiadas para el manejo de la angina inestable. Se debe advertir a los pacientes contra la interrupción o la interrupción de la terapia sin el consejo del médico. Debido a que la enfermedad de la arteria coronaria es común y puede no ser reconocida, puede ser prudente no interrumpir abruptamente el tratamiento con Lopressor incluso en pacientes tratados solo por hipertensión.

Uso durante cirugía mayor

La terapia de bloqueo beta administrada crónicamente no debe retirarse rutinariamente antes de la cirugía mayor; sin embargo, la capacidad alterada del corazón para responder a estímulos adrenérgicos reflejos puede aumentar los riesgos de la anestesia general y los procedimientos quirúrgicos.

Bradicardia

La bradicardia, que incluye pausa sinusal, bloqueo cardíaco y paro cardíaco, se ha producido con el uso de Lopressor. Los pacientes con bloqueo auriculoventricular de primer grado, disfunción del nódulo sinusal o trastornos de la conducción pueden estar en mayor riesgo. Controle la frecuencia y el ritmo cardíaco en pacientes que reciben Lopressor. Si se desarrolla una bradicardia severa, reduzca o detenga Lopressor.

Exacerbación de la enfermedad broncoespástica

Los pacientes con enfermedad broncoespástica, en general, no deben recibir bloqueadores beta, incluido Lopressor. Sin embargo, debido a su selectividad beta relativa, Lopressor se puede usar en pacientes con enfermedad broncoespástica que no responden, o no pueden tolerar, otro tratamiento antihipertensivo. Debido a que la selectividad beta1 no es absoluta, use la dosis más baja posible de Lopressor y considere administrar Lopressor en dosis más pequeñas tres veces al día, en lugar de dosis mayores dos veces al día, para evitar los niveles plasmáticos más altos asociados con el intervalo de dosificación más prolongado (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN ) . Los broncodilatadores, incluidos los agonistas beta2, deben estar disponibles o administrarse concomitantemente.

Diabetes e hipoglucemia

Los bloqueadores beta pueden enmascarar la taquicardia que ocurre con la hipoglucemia, pero otras manifestaciones como el mareo y la sudoración pueden no verse afectadas significativamente.

Feocromocitoma

Si Lopressor se usa en el contexto de un feocromocitoma, se debe administrar en combinación con un bloqueador alfa, y solo después de que se haya iniciado el bloqueador alfa. La administración de betabloqueantes solos en el contexto del feocromocitoma se ha asociado con un aumento paradójico en la presión sanguínea debido a la atenuación de la vasodilatación mediada por beta en el músculo esquelético.

Tirotoxicosis

Lopressor puede enmascarar ciertos signos clínicos (p. Ej., Taquicardia) de hipertiroidismo. Evite la abstinencia del bloqueo beta, lo que podría precipitar una tormenta tiroidea.

PRECAUCIONES

Riesgo de reacciones anafilácticas

Mientras toman betabloqueantes, los pacientes con un historial de reacción anafiláctica severa a una variedad de alérgenos pueden ser más reactivos a la provocación repetida, ya sea accidental, diagnóstica o terapéutica. Dichos pacientes pueden no responder a las dosis usuales de epinefrina usadas para tratar la reacción alérgica.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico. En un estudio de 2 años en ratas a tres niveles de dosificación oral de hasta 800 mg / kg por día, no hubo un aumento en el desarrollo de neoplasias benignas o malignas espontáneas de ningún tipo. Los únicos cambios histológicos que parecieron estar relacionados con el fármaco fueron una mayor incidencia de acumulación focal generalmente leve de macrófagos espumosos en los alvéolos pulmonares y un ligero aumento de la hiperplasia biliar. En un estudio de 21 meses en ratones albinos suizos a tres niveles de dosificación oral de hasta 750 mg / kg por día, los tumores pulmonares benignos (adenomas pequeños) se produjeron con mayor frecuencia en ratones hembra que recibieron la dosis más alta que en animales control no tratados. No hubo aumento en los tumores malignos o totales (benignos más malignos) ni en la incidencia general de tumores o tumores malignos. Este estudio de 21 meses se repitió en ratones CD-1, y no se observaron diferencias estadísticamente o biológicamente significativas entre los ratones tratados y de control de ningún sexo para ningún tipo de tumor.

Todas las pruebas de mutagenicidad realizadas (un estudio letal dominante en ratones, estudios cromosómicos en células somáticas, una prueba de mutagenicidad de Salmonella / microsoma de mamífero y una prueba de anomalía de núcleo en núcleos de interfase somática) fueron negativas.

Los estudios de toxicidad de la reproducción en ratones, ratas y conejos no indicaron potencial teratogénico para el tartrato de metoprolol. Se observó embriotoxicidad y / o fetotoxicidad en ratas y conejos a partir de dosis de 50 mg / kg en ratas y 25 mg / kg en conejos, como lo demuestran los aumentos en la pérdida de preimplantación, la disminución en el número de fetos viables por dosis y / o disminuciones en la supervivencia neonatal. Las dosis altas se asociaron con cierta toxicidad materna y retraso en el crecimiento de la descendencia en el útero, lo que se reflejó en pesos mínimos al nacer. Los NOAEL orales para el desarrollo embriofetal en ratones, ratas y conejos se consideraron de 25, 200 y 12, 5 mg / kg. Esto corresponde a los niveles de dosis que son aproximadamente 0, 3, 4 y 0, 5 veces, respectivamente, cuando se basa en el área superficial, la dosis oral máxima humana (8 mg / kg / día) de tartrato de metoprolol. El tartrato de metoprolol se ha asociado con efectos adversos reversibles sobre la espermatogénesis comenzando a dosis orales de 3.5 mg / kg en ratas (una dosis que es solo 0.1 veces la dosis humana, cuando se basa en el área de superficie), aunque otros estudios no han mostrado ningún efecto del tartrato de metoprolol en el rendimiento reproductivo en ratas macho.

Categoría de embarazo C

Al confirmar el diagnóstico de embarazo, las mujeres deben informar inmediatamente al médico.

Se ha demostrado que Lopressor aumenta la pérdida posimplantación y disminuye la supervivencia neonatal en ratas a dosis hasta 11 veces la dosis diaria máxima humana de 450 mg, cuando se basa en el área de superficie. Los estudios de distribución en ratones confirman la exposición del feto cuando se administra Lopressor al animal preñado. Estos estudios limitados en animales no indican efectos dañinos directos o indirectos con respecto a la teratogenicidad (ver Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la fertilidad ).

No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La cantidad de datos sobre el uso de metoprolol en mujeres embarazadas es limitada. El riesgo para el feto / madre es desconocido. Debido a que los estudios de reproducción animal no siempre son predictivos de la respuesta humana, este medicamento debe usarse durante el embarazo solo si es claramente necesario.

Madres lactantes

Lopressor se excreta en la leche materna en una cantidad muy pequeña. Un bebé que consume 1 litro de leche materna al día recibirá una dosis de menos de 1 mg de la droga.

Fertilidad

Los efectos de Lopressor en la fertilidad de humanos no han sido estudiados.

Lopressor mostró efectos sobre la espermatogénesis en ratas macho a un nivel de dosis terapéutica, pero no tuvo efecto sobre las tasas de concepción a dosis más altas en estudios de fertilidad animal (ver Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la fertilidad ).

Uso pediátrico

La seguridad y efectividad en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

Uso geriátrico

En los ensayos clínicos mundiales de Lopressor en el infarto de miocardio, donde aproximadamente 478 pacientes tenían más de 65 años de edad (0 más de 75 años de edad), no se encontraron diferencias relacionadas con la edad en la seguridad y eficacia. Otra experiencia clínica informada en el infarto de miocardio no ha identificado diferencias en la respuesta entre los pacientes ancianos y los más jóvenes. Sin embargo, no se puede descartar categóricamente una mayor sensibilidad de algunas personas mayores que toman Lopressor. Por lo tanto, en general, se recomienda que la dosificación proceda con precaución en esta población.

SOBREDOSIS

Toxicidad aguda

Se han informado varios casos de sobredosis, algunos que conducen a la muerte.

DL50 orales (mg / kg): ratones, 1158-2460; ratas, 3090-4670.

Signos y síntomas

Los signos y síntomas potenciales asociados con la sobredosis con Lopressor son bradicardia, hipotensión, broncoespasmo, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y muerte.

administración

No hay un antídoto especifico.

En general, los pacientes con infarto de miocardio agudo o reciente pueden ser más inestables hemodinámicamente que otros pacientes y deben ser tratados en consecuencia (ver ADVERTENCIAS, infarto de miocardio ).

Sobre la base de las acciones farmacológicas de Lopressor, se deben emplear las siguientes medidas generales:

Eliminación del medicamento: se debe realizar un lavado gástrico.

Otras manifestaciones clínicas de sobredosis deben ser manejadas sintomáticamente según los métodos modernos de cuidados intensivos.

Hipotensión: Administre un vasopresor, por ejemplo, levarterenol o dopamina.

Broncoespasmo: Administre un agente estimulante de beta2 y / o un derivado de teofilina.

Insuficiencia cardíaca: Administre digitalis glucósido y diurético. En caso de shock como resultado de una contractilidad cardíaca inadecuada, considere la administración de dobutamina, isoproterenol o glucagón.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a Lopressor y derivados relacionados, o a cualquiera de los excipientes; hipersensibilidad a otros bloqueadores beta (puede haber sensibilidad cruzada entre bloqueadores beta).

Infarto de miocardio

Lopressor está contraindicado en pacientes con una frecuencia cardíaca <45 latidos / min; bloqueo cardíaco de segundo y tercer grado; bloqueo cardíaco significativo de primer grado (intervalo PR ≥ 0, 24 seg); presión arterial sistólica <100 mmHg; o insuficiencia cardíaca de moderada a severa (ver ADVERTENCIAS ).

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

Lopressor es un bloqueador de receptor adrenérgico beta1-selectivo (cardioselectivo). Sin embargo, este efecto preferencial no es absoluto y, a mayores concentraciones plasmáticas, Lopressor también inhibe los adrenorreceptores beta2, localizados principalmente en la musculatura bronquial y vascular.

Los estudios de farmacología clínica han demostrado la actividad betabloqueante del metoprolol, como se muestra por (1) la reducción de la frecuencia cardíaca y el gasto cardíaco en reposo y ejercicio, (2) la reducción de la presión arterial sistólica en el ejercicio, (3) la inhibición de isoproterenol taquicardia inducida, y (4) reducción de la taquicardia ortostática refleja.

Hipertensión

El mecanismo de los efectos antihipertensivos de los agentes betabloqueantes no se ha dilucidado completamente. Sin embargo, se han propuesto varios mecanismos posibles: (1) antagonismo competitivo de las catecolaminas en los sitios de neuronas adrenérgicas periféricas (especialmente cardiacas), lo que conduce a una disminución del gasto cardíaco; (2) un efecto central que conduce a una reducción del flujo simpático hacia la periferia; y (3) supresión de la actividad renina.

Angina de pecho

Al bloquear los aumentos inducidos por catecolaminas en la frecuencia cardíaca, en la velocidad y extensión de la contracción miocárdica y en la presión arterial, Lopressor reduce los requerimientos de oxígeno del corazón en cualquier nivel dado de esfuerzo, lo que lo hace útil en el manejo a largo plazo de la angina pectoris.

Infarto de miocardio

Se desconoce el mecanismo de acción preciso de Lopressor en pacientes con infarto de miocardio presunto o definido.

Farmacodinámica

La selectividad relativa de beta1 se demuestra por lo siguiente: (1) En sujetos sanos, Lopressor no puede revertir los efectos vasodilatadores mediados por beta2 de la epinefrina. Esto contrasta con el efecto de betabloqueantes no selectivos (beta1 más beta2), que revierten por completo los efectos vasodilatadores de la epinefrina. (2) En pacientes asmáticos, Lopressor reduce FEV 1 y FVC significativamente menos que un bloqueador beta no selectivo, propranolol, a dosis equivalentes de bloqueo del receptor beta 1.

Lopressor no tiene actividad simpaticomimética intrínseca, y la actividad estabilizadora de la membrana es detectable solo a dosis mucho mayores que las requeridas para el bloqueo beta. Los experimentos en animales y humanos indican que Lopressor ralentiza la frecuencia sinusal y disminuye la conducción del nodo AV.

Cuando el fármaco se infundió durante un período de 10 minutos, en voluntarios normales, se logró un bloqueo beta máximo en aproximadamente 20 minutos. El efecto betabloqueante máximo equivalente se consigue con dosis orales e intravenosas en una proporción de aproximadamente 2, 5: 1. Existe una relación lineal entre el registro de los niveles plasmáticos y la reducción de la frecuencia cardíaca del ejercicio.

En varios estudios de pacientes con infarto agudo de miocardio, la administración intravenosa por vía oral de Lopressor causó una reducción en la frecuencia cardíaca, la presión arterial sistólica y el gasto cardíaco. El volumen sistólico, la presión arterial diastólica y la presión diastólica final de la arteria pulmonar se mantuvieron sin cambios.

Farmacocinética

Absorción

La biodisponibilidad oral estimada del metoprolol de liberación inmediata es de alrededor del 50% debido a un metabolismo pre-sistémico que es saturable y conduce a un aumento no proporcionado de la exposición con dosis aumentadas.

Distribución

Metoprolol se distribuye extensamente con un volumen de distribución reportado de 3.2 a 5.6 L / kg. Aproximadamente el 10% de metoprolol en plasma se une a la albúmina sérica. Se sabe que el metoprolol atraviesa la placenta y se encuentra en la leche materna. También se sabe que el metoprolol cruza la barrera hematoencefálica después de la administración oral y se han informado concentraciones de LCR cercanas a las observadas en el plasma. Metoprolol no es un sustrato significativo de P-glicoproteína.

Metabolismo

Lopressor es metabolizado principalmente por CYP2D6. El metoprolol es una mezcla racémica de enantiómeros Rand S, y cuando se administra por vía oral, exhibe un metabolismo estereoselectivo que depende del fenotipo de oxidación. CYP2D6 está ausente (metabolizadores lentos) en aproximadamente el 8% de los caucásicos y alrededor del 2% de la mayoría de las otras poblaciones. Los metabolizadores pobres de CYP2D6 exhiben concentraciones plasmáticas de Lopressor varias veces mayores que los metabolizadores extensos con actividad CYP2D6 normal, lo que disminuye la cardioselectividad de Lopressor.

Eliminación

La eliminación de Lopressor es principalmente por biotransformación en el hígado. La vida media de eliminación de metoprolol es de 3 a 4 horas; en metabolizadores CYP2D6 pobres, la vida media puede ser de 7 a 9 horas. Aproximadamente el 95% de la dosis se puede recuperar en la orina. En la mayoría de los sujetos (metabolizadores extensos), menos del 10% de una dosis intravenosa se excreta como fármaco inalterado en la orina. En metabolizadores lentos, hasta 30% o 40% de las dosis orales o intravenosas, respectivamente, pueden excretarse sin cambios; el resto se excreta por los riñones como metabolitos que parecen no tener actividad bloqueadora beta. El aclaramiento renal de los estereoisómeros no presenta estereoselectividad en la excreción renal.

Poblaciones especiales

Pacientes geriátricos : la población geriátrica puede mostrar concentraciones plasmáticas de metoprolol ligeramente superiores como resultado combinado de una disminución del metabolismo del fármaco en la población anciana y una disminución del flujo sanguíneo hepático. Sin embargo, este aumento no es clínicamente significativo ni terapéuticamente relevante.

Insuficiencia renal : la disponibilidad sistémica y la vida media de Lopressor en pacientes con insuficiencia renal no difieren en un grado clínicamente significativo de aquellos en sujetos normales. En consecuencia, generalmente no se necesita una reducción en la dosis en pacientes con insuficiencia renal crónica.

Insuficiencia hepática : dado que el fármaco se elimina principalmente por metabolismo hepático, la insuficiencia hepática puede afectar la farmacocinética del metoprolol. La vida media de eliminación de metoprolol es considerablemente prolongada, dependiendo de la gravedad (hasta 7.2 h).

Estudios clínicos

Hipertensión

En estudios clínicos controlados, se ha demostrado que Lopressor es un agente antihipertensivo eficaz cuando se usa solo o como terapia concomitante con diuréticos de tipo tiazida, en dosis orales de 100-450 mg al día. En estudios clínicos comparativos y controlados, se ha demostrado que Lopressor es un agente antihipertensivo tan eficaz como el propranolol, la metildopa y los diuréticos de tipo tiazida, para ser igualmente eficaz en las posiciones supina y erguida.

Angina de pecho

En ensayos clínicos controlados, Lopressor, administrado por vía oral dos o cuatro veces al día, ha demostrado ser un agente antianginoso eficaz, reduciendo el número de ataques de angina y aumentando la tolerancia al ejercicio. La dosis oral utilizada en estos estudios varió de 100 a 400 mg diarios. Un ensayo clínico comparativo y controlado mostró que Lopressor era indistinguible del propranolol en el tratamiento de la angina de pecho.

Infarto de miocardio

En un estudio clínico grande (1.395 pacientes aleatorizados), doble ciego, controlado con placebo, se demostró que Lopressor reduce la mortalidad a los 3 meses en un 36% en pacientes con infarto de miocardio sospechoso o definitivo.

Los pacientes fueron aleatorizados y tratados tan pronto como fue posible después de su llegada al hospital, una vez que su estado clínico se había estabilizado y su estado hemodinámico había sido cuidadosamente evaluado. Los sujetos no eran elegibles si tenían hipotensión, bradicardia, signos periféricos de shock y / o estertores basales mínimos como signos de insuficiencia cardíaca congestiva. El tratamiento inicial consistió en administración intravenosa seguida de administración oral de Lopressor o placebo, administrada en una unidad de atención coronaria o similar. La terapia de mantenimiento oral con Lopressor o placebo se continuó durante 3 meses. Después de este período doble ciego, a todos los pacientes se les administró Lopressor y se les siguió hasta 1 año.

La mediana del retraso desde el inicio de los síntomas hasta el inicio de la terapia fue de 8 horas en los grupos de tratamiento con Lopressor y placebo. Entre los pacientes tratados con Lopressor, hubo reducciones comparables en la mortalidad a los 3 meses para los tratados temprano (≤ 8 horas) y aquellos en quienes el tratamiento se inició más tarde. También se observaron reducciones significativas en la incidencia de fibrilación ventricular y dolor en el pecho después de la terapia intravenosa inicial con Lopressor y fueron independientes del intervalo entre el inicio de los síntomas y el inicio de la terapia.

En este estudio, los pacientes tratados con metoprolol recibieron el medicamento muy temprano (por vía intravenosa) y durante un período posterior de 3 meses, mientras que los pacientes con placebo no recibieron tratamiento con bloqueadores beta durante este período. Por lo tanto, el estudio pudo mostrar un beneficio del régimen general de metoprolol, pero no puede separar el beneficio del tratamiento intravenoso temprano del beneficio del tratamiento con betabloqueantes posteriores. Sin embargo, debido a que el régimen general mostró un claro efecto beneficioso sobre la supervivencia sin evidencia de un efecto adverso temprano sobre la supervivencia, un régimen de dosificación aceptable es el régimen preciso utilizado en el ensayo. Sin embargo, debido a que aún no se ha definido el beneficio específico del tratamiento precoz, también es razonable administrar el medicamento por vía oral a los pacientes en un momento posterior, como se recomienda para otros betabloqueantes.

INFORMACIÓN DEL PACIENTE

Aconseje a los pacientes (1) que eviten operar automóviles y maquinaria o que realicen otras tareas que requieran estar alerta hasta que se haya determinado la respuesta del paciente a la terapia con Lopressor; (2) contactar al médico si ocurre alguna dificultad para respirar; (3) para informar al médico o al dentista antes de cualquier tipo de cirugía que él o ella está tomando Lopressor.

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