Norvasc

Anonim

NORVASC®
(amlodipinebesilato) Tabletas para administración oral

DESCRIPCIÓN

NORVASC es la sal de besilato de amlodipina, un bloqueador de los canales de calcio de acción prolongada.

El besilato de amlodipina se describe químicamente como 3-Etil-5-metil (±) -2 - ((2-aminoetoxi) metil) -4- (2- clorofenil) -1, 4-dihidro-6-metil-3, 5- piridindicarboxilato, monobencenosulfonato. Su fórmula empírica es C 20 H 25 CIN 2 O 5 • C 6 H 6 O 3 S, y su fórmula estructural es:

El besilato de amlodipina es un polvo cristalino blanco con un peso molecular de 567.1. Es ligeramente soluble en agua y escasamente soluble en etanol. Los comprimidos de NORVASC (besilato de amlodipina) se formulan en forma de comprimidos blancos equivalentes a 2.5, 5 y 10 mg de amlodipina para administración oral. Además del ingrediente activo, el besilato de amlodipina, cada tableta contiene los siguientes ingredientes inactivos: celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico anhidro, glicolato de almidón sódico y estearato de magnesio.

INDICACIONES

Hipertensión

NORVASC® está indicado para el tratamiento de la hipertensión y para disminuir la presión arterial. La disminución de la presión arterial reduce el riesgo de eventos cardiovasculares fatales y no mortales, principalmente accidentes cerebrovasculares e infartos de miocardio. Estos beneficios se han observado en ensayos controlados de fármacos antihipertensivos de una amplia variedad de clases farmacológicas, incluido NORVASC.

El control de la presión arterial alta debe ser parte del manejo integral del riesgo cardiovascular, que incluye, según corresponda, el control de los lípidos, el control de la diabetes, la terapia antitrombótica, el abandono del hábito de fumar, el ejercicio y la ingesta limitada de sodio. Muchos pacientes necesitarán más de un medicamento para alcanzar los objetivos de presión arterial. Para obtener consejos específicos sobre los objetivos y la gestión, consulte las pautas publicadas, como las del Comité Nacional Conjunto de Prevención de la Hipertensión Arterial sobre Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Presión Arterial Alta (JNC).

Numerosos fármacos antihipertensivos, de una variedad de clases farmacológicas y con diferentes mecanismos de acción, se han demostrado en ensayos controlados aleatorios para reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular, y se puede concluir que es la reducción de la presión arterial y no otras propiedades farmacológicas de los medicamentos, que es en gran parte responsable de esos beneficios. El beneficio de resultado cardiovascular más grande y consistente ha sido una reducción en el riesgo de accidente cerebrovascular, pero las reducciones en el infarto de miocardio y la mortalidad cardiovascular también se han visto con regularidad.

La presión sistólica o diastólica elevada causa un aumento del riesgo cardiovascular, y el aumento absoluto del riesgo por mmHg es mayor a presiones sanguíneas más altas, de modo que incluso reducciones moderadas de la hipertensión severa pueden proporcionar un beneficio sustancial. La reducción del riesgo relativo de la reducción de la presión arterial es similar en poblaciones con riesgo absoluto variable, por lo que el beneficio absoluto es mayor en pacientes con mayor riesgo independientemente de su hipertensión (por ejemplo, pacientes con diabetes o hiperlipidemia), y se esperaría que tales pacientes para beneficiarse de un tratamiento más agresivo a un objetivo de presión arterial más baja.

Algunos medicamentos antihipertensivos tienen efectos más pequeños en la presión arterial (como monoterapia) en pacientes negros, y muchos medicamentos antihipertensivos tienen indicaciones y efectos adicionales aprobados (p. Ej., En la angina, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal diabética). Estas consideraciones pueden guiar la selección de la terapia.

NORVASC puede usarse solo o en combinación con otros agentes antihipertensivos.

Enfermedad de las arterias coronarias (CAD)

Angina crónica estable

NORVASC está indicado para el tratamiento sintomático de la angina estable crónica. NORVASC puede usarse solo o en combinación con otros agentes antianginosos.

Angina Vasospástica (Prinzmetal's o Angina Variante)

NORVASC está indicado para el tratamiento de la angina vasoespástica confirmada o sospechada. NORVASC se puede usar como monoterapia o en combinación con otros agentes antianginosos.

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CAD angiográficamente documentado

En pacientes con CAD recientemente documentada por angiografía y sin insuficiencia cardíaca o una fracción de eyección <40%, NORVASC está indicado para reducir el riesgo de hospitalización por angina y para reducir el riesgo de un procedimiento de revascularización coronaria.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

Adultos

La dosis oral antihipertensiva inicial habitual de NORVASC es de 5 mg una vez al día, y la dosis máxima es de 10 mg una vez al día.

Los pacientes pequeños, frágiles o ancianos, o pacientes con insuficiencia hepática pueden comenzar con 2.5 mg una vez al día y esta dosis puede usarse al agregar NORVASC a otra terapia antihipertensiva.

Ajustar la dosis de acuerdo con los objetivos de presión arterial. En general, espere de 7 a 14 días entre los pasos de titulación. Sin embargo, realice una titulación más rápida si está clínicamente justificado, siempre que el paciente sea evaluado con frecuencia.

Angina

La dosis recomendada para angina estable o vasoespástica crónica es de 5-10 mg, con la dosis más baja sugerida en pacientes de edad avanzada y en pacientes con insuficiencia hepática. La mayoría de los pacientes requerirá 10 mg para un efecto adecuado.

Enfermedad de la arteria coronaria

El rango de dosis recomendado para pacientes con enfermedad arterial coronaria es de 5-10 mg una vez al día. En estudios clínicos, la mayoría de los pacientes requirió 10 mg (ver Estudios clínicos ).

Niños

La dosis oral antihipertensiva eficaz en pacientes pediátricos de 6 a 17 años es de 2, 5 mg a 5 mg una vez al día. No se han estudiado dosis en exceso de 5 mg al día en pacientes pediátricos (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos ).

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CÓMO SUMINISTRADO

Formas de dosificación y fortalezas

Tabletas: 2, 5 mg blanco, diamante, de cara plana, borde biselado, con "NORVASC" en un lado y "2, 5" en el otro Tabletas: 5 mg blanco, octógono alargado, de cara plana, borde biselado, con "NORVASC" activado un lado y "5" en el otro Tabletas: 10 mg blanco, redondo, cara plana, borde biselado, con "NORVASC" en un lado y "10" en el otro

Almacenamiento y manipulación

Tabletas de 2.5 mg

NORVASC - Tabletas de 2.5 mg (besilato de amlodipina equivalente a 2.5 mg de amlodipina por tableta) se suministran en blanco, diamante, cara plana, borde biselado grabado con "NORVASC" en un lado y "2.5" en el otro lado y se suministran de la siguiente manera :

NDC 0069-1520-68 Botella de 90

5 mg de tabletas

NORVASC - 5 mg comprimidos (besilato de amlodipina equivalente a 5 mg de amlodipina por tableta) son blancos, octógonos alargados, de cara plana, bordes biselados grabados con "NORVASC" y "5" en un lado y lisos en el otro lado y suministrados como sigue:

NDC 0069-1530-68 Botella de 90
NDC 0069-1530-41 Paquete de dosis unitaria de 100
NDC 0069-1530-72 Botella de 300

Tabletas de 10 mg

NORVASC - 10 mg comprimidos (besilato de amlodipina equivalente a 10 mg de amlodipina por tableta) son blancos, redondos, de cara plana, bordes biselados grabados con "NORVASC" y "10" en un lado y lisos en el otro lado y se suministran como sigue:

NDC 0069-1540-68 Botella de 90
NDC 0069-1540-41 Paquete de dosis unitaria de 100

Almacenamiento

Almacene las botellas a temperatura ambiente controlada, entre 59 ° y 86 ° F (15 ° y 30 ° C) y dispense en recipientes herméticos y resistentes a la luz (USP).

EFECTOS SECUNDARIOS

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

NORVASC ha sido evaluado por su seguridad en más de 11, 000 pacientes en ensayos clínicos en EE. UU. Y en el extranjero. En general, el tratamiento con NORVASC fue bien tolerado a dosis de hasta 10 mg al día. La mayoría de las reacciones adversas informadas durante el tratamiento con NORVASC fueron de gravedad leve o moderada. En las reacciones controladas que se informaron durante el tratamiento con NORVASC fueron de gravedad leve o moderada. En ensayos clínicos controlados que comparan directamente NORVASC (N = 1730) en dosis de hasta 10 mg con placebo (N = 1250), se requirió la interrupción de NORVASC debido a reacciones adversas solo en aproximadamente 1, 5% de los pacientes y no fue significativamente diferente de placebo ( alrededor de 1%). Los efectos secundarios informados con más frecuencia que el placebo se reflejan en la tabla a continuación. La incidencia (%) de los efectos secundarios que se produjeron de una manera relacionada con la dosis son los siguientes:

Amlodipina Placebo
N = 520
2.5 mg
N = 275
5 mg
N = 296
10 mg
N = 268
Edema1.83.010.80.6
Mareo1.13.43.41.5
Flushing0.71.42.60.0
Palpitación0.71.44.50.6

Otras reacciones adversas que no estuvieron claramente relacionadas con la dosis pero que se informaron con una incidencia mayor al 1.0% en ensayos clínicos controlados con placebo incluyen las siguientes:

NORVASC (%)
(N = 1730)
Placebo (%)
(N = 1250)
Fatiga4.52.8
Náusea2.91.9
Dolor abdominal1.60.3
Somnolencia1.40.6

Para varias experiencias adversas que parecen estar relacionadas con el fármaco y la dosis, hubo una mayor incidencia en mujeres que en hombres asociada con el tratamiento con amlodipina, como se muestra en la siguiente tabla:

NORVASC Placebo
Hombre =%
(N = 1218)
Femenino =%
(N = 512)
Hombre =%
(N = 914)
Femenino =%
(N = 336)
Edema5.614.61.45.1
Flushing1.54.50.30.9
Palpitaciones1.43.30.90.9
Somnolencia1.31.60.80.3

Los siguientes eventos ocurrieron en 0.1% de los pacientes en ensayos clínicos controlados o bajo condiciones de pruebas abiertas o experiencia de mercadotecnia donde la relación causal es incierta; se enumeran para alertar al médico sobre una posible relación:

Cardiovascular: arritmia (incluyendo taquicardia ventricular y fibrilación auricular), bradicardia, dolor de pecho, isquemia periférica, síncope, taquicardia, vasculitis.

Sistema Nervioso Central y Periférico: hipoestesia, neuropatía periférica, parestesia, temblor, vértigo.

Gastrointestinal: anorexia, estreñimiento, disfagia, diarrea, flatulencia, pancreatitis, vómitos, hiperplasia gingival.

General: reacción alérgica, astenia, 1 dolor de espalda, sofocos, malestar, dolor, escalofríos, aumento de peso, disminución de peso.

Sistema musculoesquelético: artralgia, artrosis, calambres musculares, 1 mialgia.

Psiquiátrico: disfunción sexual (varón 1 y hembra), insomnio, nerviosismo, depresión, sueños anormales, ansiedad, despersonalización.

Sistema respiratorio: disnea, 1 epistaxis.

Piel y apéndices: angioedema, eritema multiforme, prurito, 1 rash, 1 erupción eritematosa, erupción maculopapular.

Sentidos especiales: visión anormal, conjuntivitis, diplopía, dolor ocular, tinnitus.

Sistema urinario: frecuencia miccional, trastorno miccional, nicturia.

Sistema nervioso autónomo: boca seca, aumento de la sudoración.

Metabólico y Nutricional: hiperglucemia, sed.

Hemopoyético: leucopenia, púrpura, trombocitopenia.

La terapia con NORVASC no se ha asociado con cambios clínicamente significativos en las pruebas de laboratorio de rutina. No se observaron cambios clínicamente relevantes en el potasio sérico, glucosa sérica, triglicéridos totales, colesterol total, colesterol HDL, ácido úrico, nitrógeno ureico en sangre o creatinina.

En los estudios CAMELOT y PREVENT (ver Estudios clínicos ), el perfil de eventos adversos fue similar al reportado previamente (ver arriba), siendo el evento adverso más común el edema periférico.

Experiencia posterior a la comercialización

Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar con fiabilidad su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

El siguiente evento posterior a la comercialización se informó con poca frecuencia cuando la relación causal es incierta: ginecomastia. En la experiencia posterior a la comercialización, se han notificado elevaciones de la ictericia y las enzimas hepáticas (en su mayoría compatibles con colestasis o hepatitis), en algunos casos lo suficientemente graves como para requerir hospitalización, en asociación con el uso de amlodipino.

Los informes posteriores a la comercialización también revelaron una posible asociación entre el trastorno extrapiramidal y la amlodipina.

NORVASC se ha utilizado con seguridad en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardíaca congestiva bien compensada, enfermedad arterial coronaria, enfermedad vascular periférica, diabetes mellitus y perfiles lipídicos anormales.

INTERACCIONES CON LA DROGAS

Impacto de otras drogas en amlodipina

Inhibidores de CYP3A

La administración concomitante con inhibidores de la CYP3A (moderada y fuerte) produce una mayor exposición sistémica a la amlodipina y puede requerir una reducción de la dosis. Controle los síntomas de hipotensión y edema cuando se administra conjuntamente amlodipina con inhibidores de CYP3A para determinar la necesidad de ajustar la dosis (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ).

Inductores CYP3A

No hay información disponible sobre los efectos cuantitativos de los inductores de CYP3A sobre la amlodipina. La presión arterial debe controlarse de cerca cuando la amlodipina se coadministra con inductores de CYP3A.

Sildenafil

Controle la hipotensión cuando sildenafil se coadministra con amlodipina (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ).

Impacto de Amlodipine en otras drogas

Simvastatin

La administración conjunta de simvastatina con amlodipina aumenta la exposición sistémica de simvastatina. Limite la dosis de simvastatina en pacientes con amlodipina a 20 mg diarios (vea FARMACOLOGÍA CLÍNICA ).

Inmunosupresores

Amlodipina puede aumentar la exposición sistémica a ciclosporina o tacrolimus cuando se administra conjuntamente. Se recomienda la monitorización frecuente de los niveles mínimos en sangre de ciclosporina y tacrolimus y ajustar la dosis cuando corresponda (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ).

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la sección PRECAUCIONES .

PRECAUCIONES

Hipotensión

La hipotensión sintomática es posible, particularmente en pacientes con estenosis aórtica severa. Debido al inicio gradual de la acción, la hipotensión aguda es poco probable.

Aumento de la angina de pecho o infarto de miocardio

El empeoramiento de la angina de pecho y el infarto agudo de miocardio pueden aparecer después de comenzar o aumentar la dosis de NORVASC, particularmente en pacientes con enfermedad coronaria obstructiva severa.

Pacientes con insuficiencia hepática

Debido a que NORVASC se metaboliza ampliamente en el hígado y la semivida de eliminación plasmática (t½) es de 56 horas en pacientes con función hepática alterada, se valorará lentamente cuando se administre NORVASC a pacientes con insuficiencia hepática grave.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Las ratas y los ratones tratados con maleato de amlodipina en la dieta durante hasta dos años, en concentraciones calculadas para proporcionar dosis diarias de 0, 5, 1, 25 y 2, 5 mg de amlodipina / kg / día, no mostraron evidencia de un efecto carcinogénico del fármaco. Para el ratón, la dosis más alta fue, en base a mg / m², similar a la dosis humana máxima recomendada de 10 mg de amlodipina / día. 2 Para la rata, la dosis más alta fue, en base a mg / m², aproximadamente el doble de la dosis máxima recomendada en humanos. 2

Los estudios de mutagenicidad realizados con maleato de amlodipino no revelaron efectos relacionados con el fármaco ni a nivel del gen ni a nivel del cromosoma.

No hubo efecto sobre la fertilidad de ratas tratadas oralmente con maleato de amlodipina (machos durante 64 días y hembras durante 14 días antes del apareamiento) en dosis de hasta 10 mg de amlodipina / kg / día (8 veces la dosis máxima recomendada en humanos 2 de 10 mg / día en una base de mg / m²).

Uso en poblaciones específicas

El embarazo

Resumen de riesgo

Los datos limitados disponibles basados ​​en los informes posteriores a la comercialización con el uso de NORVASC en mujeres embarazadas no son suficientes para informar un riesgo asociado a medicamentos para los principales defectos de nacimiento y el aborto espontáneo. Existen riesgos para la madre y el feto asociados con una hipertensión mal controlada durante el embarazo (ver Consideraciones clínicas ). En los estudios de reproducción animal, no hubo evidencia de efectos adversos en el desarrollo cuando las ratas y los conejos preñados se trataron oralmente con maleato de amlodipina durante la organogénesis en dosis de aproximadamente 10 y 20 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD), respectivamente. Sin embargo, para las ratas, el tamaño de la camada disminuyó significativamente (en aproximadamente 50%) y el número de muertes intrauterinas aumentó significativamente (aproximadamente 5 veces). Se ha demostrado que la amlodipina prolonga tanto el período de gestación como la duración del trabajo de parto en ratas con esta dosis (ver Datos ).

Se desconoce el riesgo de antecedentes estimado de defectos congénitos importantes y abortos espontáneos en la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defectos de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., El riesgo de antecedentes estimado de defectos congénitos importantes y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% -4% y del 15% -20%, respectivamente.

Consideraciones clínicas

Riesgo materno y / o embrionario / fetal asociado a la enfermedad

La hipertensión durante el embarazo aumenta el riesgo materno de preeclampsia, diabetes gestacional, parto prematuro y complicaciones en el parto (p. Ej., Necesidad de cesárea y hemorragia postparto). La hipertensión aumenta el riesgo fetal de restricción del crecimiento intrauterino y muerte intrauterina. Las mujeres embarazadas con hipertensión deben controlarse cuidadosamente y administrarse en consecuencia.

Datos

Datos de animales

No se encontraron pruebas de teratogenicidad u otra toxicidad embrionaria / fetal cuando las ratas y los conejos preñados se trataron oralmente con amlodipino maleato en dosis de hasta 10 mg de amlodipina / kg / día (aproximadamente 10 y 20 veces la MRHD según el área de superficie corporal, respectivamente) durante sus respectivos períodos de organogénesis mayor. Sin embargo, para ratas, el tamaño de la camada disminuyó significativamente (en aproximadamente 50%) y el número de muertes intrauterinas aumentó significativamente (aproximadamente 5 veces) en ratas que recibieron maleato de amlodipina en una dosis equivalente a 10 mg de amlodipina / kg / día durante 14 días antes del apareamiento y durante el apareamiento y la gestación. Se ha demostrado que el maleato de amlodipina prolonga tanto el período de gestación como la duración del trabajo de parto en ratas con esta dosis.

Lactancia

Resumen de riesgo

Los datos limitados disponibles de un estudio clínico publicado de lactancia informan que la amlodipina está presente en la leche humana a una dosis infantil media estimada del 4, 2%. No se han observado efectos adversos de la amlodipina en el lactante. No hay información disponible sobre los efectos de la amlodipina en la producción de leche.

Uso pediátrico

NORVASC (2.5 a 5 mg diarios) es eficaz para reducir la presión arterial en pacientes de 6 a 17 años (ver Estudios clínicos ).

Se desconoce el efecto de NORVASC sobre la presión arterial en pacientes menores de 6 años.

Uso geriátrico

Los estudios clínicos de NORVASC no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y los más jóvenes. En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe ser prudente, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de la enfermedad concomitante u otro tratamiento farmacológico. Los pacientes de edad avanzada tienen un aclaramiento disminuido de amlodipino con un aumento resultante de AUC de aproximadamente 40-60%, y puede ser necesaria una dosis inicial más baja (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ).

SOBREDOSIS

Se puede esperar que la sobredosis cause una vasodilatación periférica excesiva con hipotensión marcada y posiblemente una taquicardia refleja. En humanos, la experiencia con sobredosis intencional de NORVASC es limitada.

Las dosis orales únicas de amlodipino maleato equivalente a 40 mg de amlodipina / kg y 100 mg de amlodipina / kg en ratones y ratas, respectivamente, causaron muertes. Las dosis únicas de maleato de amlodipina por vía oral equivalentes a 4 o más mg de amlodipina / kg o más en perros (11 o más veces la dosis máxima recomendada para humanos en mg / m²) causaron una marcada vasodilatación periférica e hipotensión.

Si se produce una sobredosis masiva, inicie la monitorización cardíaca y respiratoria activa. Las mediciones frecuentes de presión arterial son esenciales. En caso de producirse hipotensión, proporcione soporte cardiovascular, incluida la elevación de las extremidades y la administración juiciosa de líquidos. Si la hipotensión no responde a estas medidas conservadoras, considere la administración de vasopresores (como la fenilefrina) prestando atención al volumen circulante y al gasto de orina. Como NORVASC tiene un alto contenido de proteínas, es poco probable que la hemodiálisis sea beneficiosa.

CONTRAINDICACIONES

NORVASC está contraindicado en pacientes con sensibilidad conocida a la amlodipina.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

Amlodipine es un antagonista del calcio de la dihidropiridina (antagonista de los iones de calcio o bloqueador de los canales lentos) que inhibe la afluencia transmembrana de iones de calcio en el músculo liso vascular y el músculo cardíaco. Los datos experimentales sugieren que la amlodipina se une tanto a sitios de unión a dihidropiridina como a no dihidropiridina. Los procesos contráctiles del músculo cardíaco y del músculo liso vascular dependen del movimiento de los iones de calcio extracelular hacia estas células a través de canales iónicos específicos. La amlodipina inhibe la afluencia de iones de calcio a través de las membranas celulares de forma selectiva, con un mayor efecto sobre las células del músculo liso vascular que sobre las células del músculo cardíaco. Los efectos inotrópicos negativos pueden detectarse in vitro, pero tales efectos no se han observado en animales intactos a dosis terapéuticas. La concentración de calcio sérico no se ve afectada por la amlodipina. Dentro del rango de pH fisiológico, la amlodipina es un compuesto ionizado (pKa = 8.6) y su interacción cinética con el receptor del canal de calcio se caracteriza por una tasa de asociación y disociación gradual con el sitio de unión del receptor, lo que resulta en un inicio gradual del efecto.

La amlodipina es un vasodilatador arterial periférico que actúa directamente sobre el músculo liso vascular para causar una reducción de la resistencia vascular periférica y una reducción de la presión arterial.

Los mecanismos precisos por los que la amlodipina alivia la angina de pecho no se han delineado del todo, pero se cree que incluyen los siguientes:

Angina de esfuerzo

En pacientes con angina de esfuerzo, NORVASC reduce la resistencia periférica total (poscarga) contra la cual trabaja el corazón y reduce el producto de presión de velocidad, y por lo tanto la demanda de oxígeno del miocardio, en cualquier nivel de ejercicio dado.

Angina Vasospástica

Se ha demostrado que NORVASC bloquea la constricción y restablece el flujo sanguíneo en arterias coronarias y arteriolas en respuesta al análogo de calcio, potasio epinefrina, serotonina y tromboxano A2 en modelos animales experimentales y en vasos coronarios humanos in vitro . Esta inhibición del espasmo coronario es responsable de la efectividad de NORVASC en la angina vasoespástica (Prinzmetal o variante).

Farmacodinámica

Hemodinámica

Después de la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión, NORVASC produce vasodilatación que resulta en una reducción de la presión arterial supina y permanente. Estas disminuciones en la presión sanguínea no van acompañadas de un cambio significativo en la frecuencia cardíaca o los niveles de catecolamina en plasma con dosificación crónica. Aunque la administración intravenosa aguda de amlodipina disminuye la presión arterial y aumenta la frecuencia cardíaca en estudios hemodinámicos de pacientes con angina crónica estable, la administración oral crónica de amlodipino en ensayos clínicos no produjo cambios clínicamente significativos en la frecuencia cardíaca o la presión arterial en pacientes normotensos con angina.

Con la administración oral crónica una vez al día, la eficacia antihipertensiva se mantiene durante al menos 24 horas. Las concentraciones plasmáticas se correlacionan con el efecto en pacientes jóvenes y ancianos. La magnitud de la reducción de la presión arterial con NORVASC también se correlaciona con la altura de la elevación del pretratamiento; por lo tanto, los individuos con hipertensión moderada (presión diastólica de 105-114 mmHg) tuvieron una respuesta aproximadamente 50% mayor que los pacientes con hipertensión leve (presión diastólica de 90-104 mmHg). Los sujetos normotensos no experimentaron ningún cambio clínicamente significativo en la presión arterial (+ 1 / -2 mmHg).

En pacientes hipertensos con función renal normal, las dosis terapéuticas de NORVASC dieron como resultado una disminución en la resistencia vascular renal y un aumento en la tasa de filtración glomerular y flujo efectivo de plasma renal sin cambios en la fracción de filtración o proteinuria.

Al igual que con otros bloqueantes de los canales de calcio, las mediciones hemodinámicas de la función cardíaca en reposo y durante el ejercicio (o estimulación) en pacientes con función ventricular normal tratados con NORVASC generalmente han demostrado un pequeño aumento en el índice cardíaco sin influencia significativa en dP / dt o en el ventrículo izquierdo presión o volumen diastólico final. En estudios hemodinámicos, NORVASC no se ha asociado con un efecto inotrópico negativo cuando se administra en el rango de dosis terapéuticas a animales intactos y al hombre, incluso cuando se coadministra con betabloqueantes al hombre. Sin embargo, se han observado hallazgos similares en pacientes normales o bien compensados ​​con insuficiencia cardíaca con agentes que poseen efectos inotrópicos negativos significativos.

Efectos electrofisiológicos

NORVASC no cambia la función nodal sinoauricular o la conducción auriculoventricular en animales intactos o en el hombre. En pacientes con angina crónica estable, la administración intravenosa de 10 mg no alteró significativamente la conducción de AH y HV y el tiempo de recuperación del nodo sinusal después del marcapasos. Se obtuvieron resultados similares en pacientes que recibieron NORVASC y betabloqueantes concomitantes. En estudios clínicos en los que se administró NORVASC en combinación con bloqueadores beta a pacientes con hipertensión o angina, no se observaron efectos adversos sobre los parámetros electrocardiográficos. En ensayos clínicos con pacientes con angina solamente, el tratamiento con NORVASC no alteró los intervalos electrocardiográficos ni produjo grados más altos de bloqueos AV.

Interacciones con la drogas

Sildenafil

Cuando se usaron amlodipina y sildenafil en combinación, cada agente ejerció de forma independiente su propio efecto reductor de la presión arterial (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS ).

Farmacocinética

Después de la administración oral de dosis terapéuticas de NORVASC, la absorción produce concentraciones plasmáticas máximas entre 6 y 12 horas. La biodisponibilidad absoluta se ha estimado entre 64 y 90%. La biodisponibilidad de NORVASC no se ve alterada por la presencia de alimentos.

La amlodipina se convierte extensivamente (alrededor del 90%) en metabolitos inactivos a través del metabolismo hepático con 10% del compuesto original y 60% de los metabolitos excretados en la orina. Estudios ex vivo han demostrado que aproximadamente el 93% del fármaco circulante está unido a proteínas plasmáticas en pacientes hipertensos. La eliminación del plasma es bifásica con una semivida de eliminación terminal de aproximadamente 30-50 horas. Los niveles de amlodipina en plasma en estado estable se alcanzan después de 7 a 8 días de dosificación diaria consecutiva.

La farmacocinética de la amlodipina no está significativamente influenciada por la insuficiencia renal. Por lo tanto, los pacientes con insuficiencia renal pueden recibir la dosis inicial habitual.

Los pacientes de edad avanzada y los pacientes con insuficiencia hepática tienen un aclaramiento disminuido de amlodipino con un aumento resultante de AUC de aproximadamente 40-60%, y puede ser necesaria una dosis inicial más baja. Se observó un aumento similar en el AUC en pacientes con insuficiencia cardíaca de moderada a grave.

Interacciones con la drogas

Los datos in vitro indican que la amlodipina no tiene ningún efecto sobre la unión a proteínas plasmáticas humanas de digoxina, fenitoína, warfarina e indometacina.

Impacto de otras drogas en amlodipina

Los antiácidos de cimetidina, hidróxido de magnesio y aluminio coadministrados, sildenafil y jugo de toronja no tienen ningún impacto sobre la exposición a amlodipino.

Inhibidores de CYP3A

La administración concomitante de una dosis diaria de 180 mg de diltiazem con 5 mg de amlodipina en pacientes hipertensos ancianos resultó en un aumento del 60% en la exposición sistémica a amlodipina. La coadministración de eritromicina en voluntarios sanos no modificó significativamente la exposición sistémica a amlodipina. Sin embargo, los inhibidores potentes de CYP3A (p. Ej., Itraconazol, claritromicina) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de amlodipino en mayor medida (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS ).

Impacto de Amlodipine en otras drogas

Amlodipine es un inhibidor débil de CYP3A y puede aumentar la exposición a los sustratos de CYP3A. La amlodipina coadministrada no afecta la exposición a atorvastatina, digoxina, etanol y el tiempo de respuesta a la protrombina warfarina.

Simvastatin

La administración concomitante de múltiples dosis de 10 mg de amlodipino con 80 mg de simvastatina resultó en un aumento del 77% en la exposición a la simvastatina en comparación con la simvastatina sola (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS ).

Ciclosporina

Un estudio prospectivo en pacientes con trasplante renal (N = 11) mostró un aumento promedio del 40% en los niveles mínimos de ciclosporina cuando se trató concomitantemente con amlodipina (ver INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS ).

Tacrolimus

Un estudio prospectivo en voluntarios chinos sanos (N = 9) con expresores de CYP3A5 mostró un aumento de 2.5 a 4 veces en la exposición a tacrolimus cuando se administró concomitantemente con amlodipina en comparación con tacrolimus solo. Este hallazgo no se observó en CYP3A5 no expresores (N = 6). Sin embargo, se ha informado un aumento de 3 veces en la exposición plasmática a tacrolimus en un paciente con trasplante renal (CYP3A5 noxpresor) tras el inicio de la administración de amlodipina para el tratamiento de la hipertensión postrasplante que da como resultado la reducción de la dosis de tacrolimus. Independientemente del estado del genotipo CYP3A5, la posibilidad de una interacción no se puede excluir con estos medicamentos (ver INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS ).

Pacientes pediátricos

Sesenta y dos pacientes hipertensos de entre 6 y 17 años recibieron dosis de NORVASC entre 1.25 mg y 20 mg. El aclaramiento ajustado por el peso y el volumen de distribución fueron similares a los valores en adultos.

Estudios clínicos

Efectos en la hipertensión

Pacientes adultos

La eficacia antihipertensiva de NORVASC se ha demostrado en un total de 15 estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo que incluyeron 800 pacientes con NORVASC y 538 con placebo. Una vez al día, la administración produjo reducciones estadísticamente significativas corregidas con placebo en la presión arterial supina y permanente a las 24 horas después de la dosis, promediando alrededor de 12/6 mmHg en posición de pie y 13/7 mmHg en posición supina en pacientes con hipertensión leve a moderada. Se observó el mantenimiento del efecto de la presión sanguínea durante el intervalo de dosificación de 24 horas, con poca diferencia en el efecto pico y mínimo. La tolerancia no se demostró en pacientes estudiados hasta por 1 año. Los 3 estudios de respuesta a la dosis de dosis fijas paralelas mostraron que la reducción en la presión arterial supina y permanente estaba relacionada con la dosis dentro del rango de dosificación recomendado. Los efectos sobre la presión diastólica fueron similares en pacientes jóvenes y mayores. El efecto sobre la presión sistólica fue mayor en pacientes de mayor edad, tal vez debido a una mayor presión sistólica inicial. Los efectos fueron similares en pacientes negros y en pacientes blancos.

Pacientes pediátricos

Doscientos sesenta y ocho pacientes hipertensos de entre 6 y 17 años fueron aleatorizados primero a NORVASC 2.5 o 5 mg una vez al día durante 4 semanas y luego aleatorizados de nuevo a la misma dosis o a placebo durante otras 4 semanas. Los pacientes que recibieron 2.5 mg o 5 mg al final de las 8 semanas tuvieron una presión arterial sistólica significativamente más baja que los aleatorizados de forma secundaria al placebo. La magnitud del efecto del tratamiento es difícil de interpretar, pero probablemente sea menos de 5 mmHg sistólica en la dosis de 5 mg y 3, 3 mmHg sistólica en la dosis de 2, 5 mg. Los eventos adversos fueron similares a los observados en adultos.

Efectos en la angina estable crónica

La efectividad de 5-10 mg / día de NORVASC en la angina inducida por el ejercicio se ha evaluado en 8 ensayos clínicos doble ciego controlados con placebo de hasta 6 semanas de duración que incluyeron 1038 pacientes (684 NORVASC, 354 placebo) con angina estable crónica. . En 5 de los 8 estudios, se observaron aumentos significativos en el tiempo de ejercicio (bicicleta o cinta de correr) con la dosis de 10 mg. Los aumentos en el tiempo de ejercicio limitado por los síntomas promediaron 12.8% (63 segundos) para NORVASC 10 mg, y promediaron 7.9% (38 segundos) para NORVASC 5 mg. NORVASC 10 mg también aumentó el tiempo hasta la desviación del segmento ST de 1 mm en varios estudios y disminuyó la tasa de ataque de angina. La eficacia sostenida de NORVASC en pacientes con angina se ha demostrado con respecto a la dosificación a largo plazo. En pacientes con angina, no hubo reducciones clínicamente significativas en la presión arterial (4/1 mmHg) o cambios en la frecuencia cardíaca (+0, 3 lpm).

Efectos en la angina vasoespástica

En un ensayo clínico doble ciego controlado con placebo de duración de 4 semanas en 50 pacientes, el tratamiento con NORVASC disminuyó los ataques en aproximadamente 4 / semana en comparación con una disminución de placebo de aproximadamente 1 / semana (p <0, 01). Dos de los 23 pacientes con NORVASC y 7 de 27 pacientes con placebo abandonaron el estudio debido a la falta de mejoría clínica.

Efectos en la enfermedad arterial coronaria documentada

En PREVENCIÓN, 825 pacientes con enfermedad arterial coronaria documentada angiográficamente se asignaron al azar a NORVASC (5-10 mg una vez al día) o placebo y se les siguió durante 3 años. Aunque el estudio no mostró significación en el objetivo primario de cambio en el diámetro luminal coronario evaluado mediante angiografía coronaria cuantitativa, los datos sugirieron un resultado favorable con respecto a menos hospitalizaciones por angina y procedimientos de revascularización en pacientes con CAD.

CAMELOT inscribió a 1318 pacientes con CAD recientemente documentados por angiografía, sin enfermedad coronaria principal izquierda y sin insuficiencia cardíaca o fracción de eyección <40%. Los pacientes (76% varones, 89% caucásicos, 93% inscritos en los sitios de EE. UU., 89% con antecedentes de angina, 52% sin ICP, 4% con PCI y sin stent, y 44% con un stent) fueron aleatorizados para duplicar tratamiento ciego con NORVASC (5-10 mg una vez al día) o placebo además de la atención estándar que incluía aspirina (89%), estatinas (83%), betabloqueantes (74%), nitroglicerina (50%), anticoagulantes ( 40%) y diuréticos (32%), pero excluyeron otros bloqueadores de los canales de calcio. La duración media del seguimiento fue de 19 meses. El punto final primario fue el momento de la primera aparición de uno de los siguientes eventos: hospitalización por angina de pecho, revascularización coronaria, infarto de miocardio, muerte cardiovascular, paro cardíaco resucitado, hospitalización por insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular / AIT o enfermedad vascular periférica. Un total de 110 (16.6%) y 151 (23.1%) primeros eventos ocurrieron en los grupos NORVASC y placebo, respectivamente, para una razón de riesgo de 0.691 (IC 95%: 0.540-0.884, p = 0.003). El punto final primario se resume en la Figura 1 a continuación. El resultado de este estudio se deriva en gran medida de la prevención de hospitalizaciones por angina y la prevención de los procedimientos de revascularización (ver Tabla 1). Los efectos en varios subgrupos se muestran en la Figura 2.

En un subestudio angiográfico (n = 274) realizado dentro de CAMELOT, no hubo diferencias significativas entre amlodipino y placebo en el cambio de volumen de ateroma en la arteria coronaria evaluado por ultrasonido intravascular.

Figura 1: Análisis de Kaplan-Meier de los resultados clínicos compuestos para NORVASC versus Placebo

Figura 2: Efectos en el punto final primario de NORVASC frente a Placebo en todos los subgrupos

La Tabla 1 a continuación resume el punto final combinado significativo y los resultados clínicos de los compuestos del punto final primario. Los otros componentes del punto final primario, que incluyen muerte cardiovascular, paro cardíaco resucitado, infarto de miocardio, hospitalización por insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular / AIT o enfermedad vascular periférica, no demostraron una diferencia significativa entre NORVASC y el placebo.

Tabla 1: Incidencia de los resultados clínicos significativos para CAMELOT

Resultados clínicos N (%)NORVASC
(N = 663)
Placebo
(N = 655)
Reducción del riesgo (valor p)
CV compuesto11015131%
Punto final(16.6)(23.1)(0.003)
Hospitalización por518442%
Angina*(7.7)(12.8)(0.002)
Coronario7810327%
Revascularización *(11.8)(15.7)(0.033)
* Total de pacientes con estos eventos

Estudios en pacientes con insuficiencia cardíaca

NORVASC se ha comparado con placebo en cuatro estudios de 8 a 12 semanas de pacientes con insuficiencia cardíaca de Clase II / III de la NYHA, en los que participaron un total de 697 pacientes. En estos estudios, no hubo evidencia de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca según las medidas de tolerancia al ejercicio, la clasificación de la NYHA, los síntomas o la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. En un estudio de mortalidad / morbilidad controlado por placebo a largo plazo (seguimiento de al menos 6 meses, media 13, 8 meses) de NORVASC 5-10 mg en 1.153 pacientes con NYHA Clase III (n = 931) o IV (n = 222) insuficiencia cardíaca en dosis estables de diuréticos, digoxina e inhibidores de la ECA, NORVASC no tuvo efecto en el punto final primario del estudio que fue el punto final combinado de mortalidad por todas las causas y morbilidad cardíaca (definida por arritmia mortal, infarto agudo de miocardio) u hospitalización por insuficiencia cardíaca empeorada) o según la clasificación de la NYHA o síntomas de insuficiencia cardíaca. Los eventos combinados de mortalidad por todas las causas y morbilidad cardíaca total fueron 222/571 (39%) para los pacientes tratados con NORVASC y 246/583 (42%) para los pacientes tratados con placebo; los eventos mórbidos cardíacos representaron aproximadamente el 25% de los puntos finales en el estudio.

Otro estudio (PRAISE-2) aleatorizó a los pacientes con insuficiencia cardíaca NYHA Clase III (80%) o IV (20%) sin síntomas clínicos o evidencia objetiva de enfermedad isquémica subyacente, con dosis estables de inhibidores de la ECA (99%), digital (99 %) y diuréticos (99%), a placebo (n = 827) o NORVASC (n = 827) y los siguieron durante una media de 33 meses. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre NORVASC y el placebo en el criterio de valoración primario de la mortalidad por todas las causas (límites de confianza del 95% desde una reducción del 8% hasta un aumento del 29% en NORVASC). Con NORVASC hubo más informes de edema pulmonar.

INFORMACIÓN DEL PACIENTE

NORVASC® (besilato de amlodipina) Tabletas de 2.5 mg, 5 mg y 10 mg

Lea esta información detenidamente antes de comenzar a tomar NORVASC (NORE-vask) y cada vez que vuelva a surtir su receta. Es posible que haya nueva información. Esta información no reemplaza hablar con su médico. Si tiene alguna pregunta sobre NORVASC, consulte a su médico. Su médico sabrá si NORVASC es adecuado para usted.

¿Qué es NORVASC?

NORVASC is a type of medicine known as a calcium channel blocker (CCB). It is used to treat high blood pressure (hypertension) and a type of chest pain called angina. It can be used by itself or with other medicines to treat these conditions.

High Blood Pressure (hypertension)

High blood pressure comes from blood pushing too hard against your blood vessels. NORVASC relaxes your blood vessels, which lets your blood flow more easily and helps lower your blood pressure. Drugs that lower blood pressure lower your risk of having a stroke or heart attack.

Angina

Angina is a pain or discomfort that keeps coming back when part of your heart does not get enough blood. Angina feels like a pressing or squeezing pain, usually in your chest under the breastbone. Sometimes you can feel it in your shoulders, arms, neck, jaws, or back. NORVASC can relieve this pain.

Who should not use NORVASC?

Do not use NORVASC if you are allergic to amlodipine (the active ingredient in NORVASC ), or to the inactive ingredients. Your doctor or pharmacist can give you a list of these ingredients.

What should I tell my doctor before taking NORVASC?

Tell your doctor about any prescription and non-prescription medicines you are taking, including natural or herbal remedies.

Tell your doctor if you:

  • ever had heart disease
  • ever had liver problems
  • are pregnant, or plan to become pregnant. Your doctor will decide if NORVASC is the best treatment for you.
  • are breast-feeding. NORVASC passes into your milk.

How should I take NORVASC?

  • Take NORVASC once a day, with or without food.
  • It may be easier to take your dose if you do it at the same time every day, such as with breakfast or dinner, or at bedtime. Do not take more than one dose of NORVASC at a time.
  • If you miss a dose, take it as soon as you remember. Do not take NORVASC if it has been more than 12 hours since you missed your last dose. Wait and take the next dose at your regular time.
  • Other medicines : You can use nitroglycerin and NORVASC together. If you take nitroglycerin for angina, don't stop taking it while you are taking NORVASC .
  • While you are taking NORVASC, do not stop taking your other prescription medicines, including any other blood pressure medicines, without talking to your doctor.
  • If you took too much NORVASC, call your doctor or Poison Control Center, or go to the nearest hospital emergency room right away.

What should I avoid while taking NORVASC?

  • Do not start any new prescription or non-prescription medicines or supplements, unless you check with your doctor first.

What are the possible side effects of NORVASC?

NORVASC may cause the following side effects. Most side effects are mild or moderate:

  • swelling of your legs or ankles
  • tiredness, extreme sleepiness
  • stomach pain, nausea
  • mareo
  • flushing (hot or warm feeling in your face)
  • arrhythmia (irregular heartbeat)
  • heart palpitations (very fast heartbeat)
  • muscle rigidity, tremor and/or abnormal muscle movement

It is rare, but when you first start taking NORVASC or increase your dose, you may have a heart attack or your angina may get worse. If that happens, call your doctor right away or go directly to a hospital emergency room.

Tell your doctor if you are concerned about any side effects you experience. These are not all the possible side effects of NORVASC . Para obtener una lista completa, consulte a su médico o farmacéutico.

How do I store NORVASC?

Keep NORVASC away from children. Store NORVASC Tablets at room temperature (between 59° and 86°F). Keep NORVASC out of the light. No almacenar en el baño. Keep NORVASC in a dry place.

General advice about NORVASC

Sometimes, doctors will prescribe a medicine for a condition that is not written in the patient information leaflets. Only use NORVASC the way your doctor told you to. Do not give NORVASC to other people, even if they have the same symptoms you have. Puede dañarlos.

You can ask your pharmacist or doctor for information about NORVASC, or you can visit the Pfizer website at www.pfizer.com or call 1-800-438-1985.

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