Proamatina

Anonim

ProAmatine®
(clorhidrato de midodrina) Tabletas

ADVERTENCIA

Debido a que ProAmatine® puede causar una marcada elevación de la presión arterial supina, se debe usar en pacientes cuyas vidas están considerablemente deterioradas a pesar de la atención clínica estándar. La indicación de uso de ProAmatine® en el tratamiento de la hipotensión ortostática sintomática se basa principalmente en un cambio en un marcador sustitutivo de efectividad, un aumento en la presión arterial sistólica medida un minuto después de estar de pie, un marcador sustituto que probablemente corresponda a un beneficio clínico . En la actualidad, sin embargo, no se han verificado los beneficios clínicos de ProAmatine®, principalmente la capacidad mejorada para llevar a cabo actividades de la vida diaria.

DESCRIPCIÓN

Nombre: ProAmatine® (clorhidrato de midodrina) Tabletas

Forma de dosificación: tabletas de 2.5 mg, 5 mg y 10 mg para administración oral

Ingrediente activo: hidrocloruro de midodrina, 2.5 mg, 5 mg y 10 mg

Ingredientes inactivos: dióxido de silicona coloidal NF, almidón de maíz NF, FD & C azul No. 2 Lake (tabletas de 10 mg), FD & C Yellow No. 6 Lake (tableta de 5 mg), estearato de magnesio NF, celulosa microcristalina NF, talco USP

Clasificación Farmacológica: Nombres Químicos Vasopresores / Antihipotensivos (USAN: Clorhidrato de Midodrina): (1) Acetamida, 2-amino-N- (2- (2, 5dimethoxifenil) -2-hidroxietil) -monohidrocloruro, (±) -; (2) (±) -2-amino-N- (ß-hidroxi-2, 5-dimetoxifenetil) acetamida monohidrocloruro BAN, INN, ENE: Midodrina

Fórmula estructural :

Fórmula molecular: C12H18N2O4HCl; Peso molecular: 290.7 Propiedades organolépticas : inodoro, blanco, polvo cristalino

Solubilidad:

Agua: Soluble

Metanol: poco soluble

pKa: 7.8 (solución acuosa al 0.3%) pH: 3.5 a 5.5 (solución acuosa al 5%)

Rango de fusión: 200 a 203 ° C

INDICACIONES

ProAmatine® está indicado para el tratamiento de la hipotensión ortostática (OH) sintomática. Debido a que ProAmatine® puede causar una marcada elevación de la presión arterial supina (PA> 200 mmHg sistólica), se debe usar en pacientes cuyas vidas están considerablemente deterioradas a pesar de la atención clínica estándar, incluido el tratamiento no farmacológico (como medias de soporte), expansión de líquidos. y alteraciones del estilo de vida. La indicación se basa en el efecto de ProAmatine® sobre los aumentos en la presión arterial sistólica en reposo de 1 minuto, un marcador sustituto que se considera que corresponde a un beneficio clínico. En la actualidad, sin embargo, no se han establecido los beneficios clínicos de ProAmatine®, principalmente la capacidad mejorada para realizar actividades de la vida. Se están realizando más ensayos clínicos para verificar y describir los beneficios clínicos de ProAmatine®.

Después del inicio del tratamiento, ProAmatine® debe continuarse solo para los pacientes que reportan una mejoría sintomática significativa.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

La dosis recomendada de ProAmatine® es de 10 mg, 3 veces al día. La dosificación debe llevarse a cabo durante las horas diurnas cuando el paciente necesita estar de pie, siguiendo las actividades de la vida diaria. Un calendario de dosificación sugerido de intervalos de aproximadamente 4 horas es el siguiente: poco antes o al levantarse por la mañana, al mediodía y al final de la tarde (antes de las 6 PM). Las dosis pueden administrarse en intervalos de 3 horas, si es necesario, para controlar los síntomas, pero no con mayor frecuencia. Se han administrado dosis únicas de hasta 20 mg a los pacientes, pero la hipertensión supina sistólica severa y persistente se produce a una tasa alta (aproximadamente 45%) a esta dosis. Con el fin de reducir el potencial de hipertensión supina durante el sueño, ProAmatine® no debe administrarse después de la cena o menos de 4 horas antes de acostarse. Se han tolerado dosis diarias totales superiores a 30 mg en algunos pacientes, pero su seguridad y utilidad no se han estudiado de forma sistemática o establecida. Debido al riesgo de hipertensión supina, ProAmatine® debe continuarse solo en pacientes que parecen lograr una mejoría sintomática durante el tratamiento inicial.

La presión arterial supina y permanente debe controlarse regularmente, y la administración de ProAmatine® debe suspenderse si la presión arterial supina aumenta excesivamente.

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Debido a que la desglymidodrine se excreta por vía renal, la dosificación en pacientes con función renal anormal debe ser prudente; aunque esto no se ha estudiado sistemáticamente, se recomienda iniciar el tratamiento de estos pacientes con dosis de 2, 5 mg. La dosificación en niños no se ha estudiado adecuadamente.

Los niveles sanguíneos de midodrina y desglymidodrine fueron similares cuando se compararon los niveles en pacientes de 65 años o mayores versus menores de 65 años y cuando se compararon hombres versus mujeres, sugiriendo que las modificaciones de dosis para estos grupos no son necesarias.

CÓMO SUMINISTRADO

Comprimidos de 2.5 mg, 5 mg y 10 mg para administración oral. La tableta de 2.5 mg es blanca, redonda y biplanar, con un borde biselado, y está marcada en un lado con "RPC" arriba y "2.5" debajo del puntaje, y "003" en el otro lado. La tableta de 5 mg es anaranjada, redonda y biplanar, con un borde biselado, y está marcada en un lado con "RPC" arriba y "5" debajo del puntaje, y "004" en el otro lado. El 10 mg es azul, redondo y biplanar, con un borde biselado, y se anota en un lado con "RPC" arriba y "10" debajo del puntaje, y "007" en el otro lado.

Tabletas de 2.5 miligramos (Botella de 100) : Shire US ya no comercializa este producto

Tabletas de 5.0 miligramos (Botella de 100): Shire US ya no comercializa este producto

Tabletas de 10 miligramos (Botella de 100): Shire US ya no comercializa este producto

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Almacenar a 25 ° C (77 ° F)

Excursiones permitidas a 15-30 ° C (59-86 ° F) (consulte la temperatura ambiente controlada por USP)

EFECTOS SECUNDARIOS

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en los ensayos controlados fueron hipertensión supina y sedente; parestesia y prurito, principalmente del cuero cabelludo; la piel de gallina; resfriado; impulso urinario; retención urinaria y frecuencia urinaria.

La frecuencia de estos eventos en un ensayo de 3 semanas controlado con placebo se muestra en la siguiente tabla:

Eventos adversos

Evento Placebo
n = 88
Midodrine
n = 82
# de informes% de pacientes# de informes% de pacientes
Número total de informes2277
Parestesia 144.51518.3
Piloerección001113.4
Disuria 2001113.4
Prurito 322.31012.2
Hipertensión supina 40067.3
Resfriado0044.9
Dolor 50044.9
Erupción11.122.4
1 Incluye hiperestesia y parestesia del cuero cabelludo
2 Incluye disuria (1), aumento de la frecuencia urinaria (2), alteración de la micción (1), retención urinaria (5), urgencia urinaria (2)
3 Incluye prurito del cuero cabelludo
4 Incluye pacientes que experimentaron un aumento en la hipertensión supina
5 Incluye dolor abdominal y aumento del dolor

Las reacciones adversas menos frecuentes fueron dolor de cabeza; sensación de presión / plenitud en la cabeza; vasodilatación / cara de enjuague; confusión / anormalidad de pensamiento; boca seca; nerviosismo / ansiedad y erupción. Otras reacciones adversas que ocurrieron raramente fueron defectos en el campo visual; mareo; hiperestesia de la piel; insomnio; somnolencia; eritema multiforme; afta bucal; piel seca; disuria; alteración de la micción; astenia; dolor de espalda; pirosis; náusea; malestar gastrointestinal; flatulencia y calambres en las piernas.

La reacción adversa más potencialmente grave asociada con la terapia con ProAmatine® es la hipertensión supina. Los sentimientos de parestesia, prurito, piloerección y escalofríos son reacciones pilomotoras asociadas con la acción de la midodrina sobre los receptores alfa-adrenérgicos de los folículos capilares. Los sentimientos de urgencia urinaria, retención y frecuencia están asociados con la acción de la midodrina en los receptores alfa del cuello de la vejiga.

INTERACCIONES CON LA DROGAS

Cuando se administran concomitantemente con ProAmatine®, los glucósidos cardíacos pueden potenciar o precipitar la bradicardia, el bloqueo AV o la arritmia.

El riesgo de hipertensión aumenta con la administración concomitante de medicamentos que aumentan la presión arterial (fenilefrina, pseudoefedrina, efedrina, dihidroergotamina, hormonas tiroideas o droxidopa). Evite el uso concomitante de medicamentos que aumenten la presión arterial. Si no se puede evitar el uso concomitante, controle de cerca la presión arterial.

Evite el uso de inhibidores MAO o linezolid con midodrina.

ProAmatine® se ha utilizado en pacientes tratados concomitantemente con terapia con esteroides que retienen sal (es decir, acetato de fludrocortisona), con o sin suplementos de sal. El potencial de hipertensión supina se debe controlar cuidadosamente en estos pacientes y se puede minimizar reduciendo la dosis de acetato de fludrocortisona o disminuyendo la ingesta de sal antes de iniciar el tratamiento con ProAmatine®. Los agentes bloqueantes alfa-adrenérgicos, como prazosin, terazosin y doxazosin, pueden antagonizar los efectos de ProAmatine®.

Potencial para la interacción de drogas

Parece posible, aunque no hay pruebas experimentales de respaldo, que el alto aclaramiento renal de desyglymidodrine (una base) se deba a la secreción tubular activa por el sistema de secreción de bases, responsable también de la secreción de medicamentos tales como metformina, cimetidina, ranitidina, procainamida, triamtereno, flecainida y quinidina. Por lo tanto, puede haber un potencial de interacciones de drogas con estos medicamentos.

ADVERTENCIAS

Hipertensión supina: la reacción adversa más potencialmente grave asociada con la terapia con ProAmatine® es la elevación marcada de la presión arterial supina (hipertensión supina). La presión sistólica de aproximadamente 200 mmHg se observó en general en aproximadamente el 13, 4% de los pacientes que recibieron 10 mg de ProAmatine®. Es muy probable que se observen elevaciones sistólicas de este grado en pacientes con presiones arteriales sistólicas previas al tratamiento relativamente elevadas (media 170 mmHg). No hay experiencia en pacientes con presión sistólica supina inicial superior a 180 mmHg, ya que esos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos. No se recomienda el uso de ProAmatine® en tales pacientes. La presión arterial durante la sesión también se elevó con la terapia ProAmatine®. Es esencial monitorear las presiones sanguíneas supinas y sentadas en pacientes mantenidos con ProAmatine®. La hipertensión no controlada aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares, particularmente el accidente cerebrovascular.

PRECAUCIONES

General

El potencial de hipertensión en posición supina y sentada debe evaluarse al comienzo de la terapia con ProAmatine®. La hipertensión supina a menudo se puede controlar evitando que el paciente se ponga completamente supino, es decir, durmiendo con la cabecera de la cama elevada. Se debe advertir al paciente que informe inmediatamente los síntomas de hipertensión supina. Los síntomas pueden incluir conciencia cardíaca, palpitaciones en los oídos, dolor de cabeza, visión borrosa, etc. Se debe recomendar al paciente que suspenda el medicamento de inmediato si persiste la hipertensión supina.

La presión arterial debe monitorearse cuidadosamente cuando ProAmatine® se usa concomitantemente con otros agentes que causan vasoconstricción, como fenilefrina, efedrina, dihidroergotamina, fenilpropanolamina o pseudoefedrina.

Después de la administración de ProAmatine® puede producirse una ligera disminución de la frecuencia cardíaca, principalmente debido a reflejo vagal. Se debe tener precaución cuando ProAmatine® se usa concomitantemente con glucósidos cardíacos (como la digital), agentes psicofarmacológicos, bloqueadores beta u otros agentes que reducen directa o indirectamente la frecuencia cardíaca. Debe advertirse a los pacientes que experimenten cualquier signo o síntoma que sugiera bradicardia (disminución de la velocidad del pulso, mareo incrementado, síncope, conciencia cardíaca) que suspendan ProAmatine® y se los deberá volver a evaluar.

ProAmatine® debe usarse con precaución en pacientes con problemas de retención urinaria, ya que la desglymidodrine actúa sobre los receptores alfa-adrenérgicos del cuello de la vejiga.

ProAmatine® debe usarse con precaución en pacientes hipotensos ortostáticos que también son diabéticos, así como en aquellos con antecedentes de problemas visuales que también están tomando acetato de fludrocortisona, que se sabe que causa un aumento en la presión intraocular y glaucoma.

El uso de ProAmatine® no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que la desglymidodrine se elimina a través de los riñones, y se esperarían niveles sanguíneos más altos en tales pacientes, ProAmatine® debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal, con una dosis inicial de 2.5 mg (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN ). La función renal debe evaluarse antes del uso inicial de ProAmatine®.

El uso de ProAmatine® no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. ProAmatine® debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática, ya que el hígado desempeña un papel en el metabolismo de la midodrina.

Pruebas de laboratorio

Como la desglymidodrine es eliminada por los riñones y el hígado tiene un papel en su metabolismo, la evaluación del paciente debe incluir la evaluación de la función renal y hepática antes de iniciar la terapia y, posteriormente, según corresponda.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Se han llevado a cabo estudios a largo plazo en ratas y ratones en dosis de 3 a 4 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos en base a mg / m², sin indicación de efectos carcinogénicos relacionados con ProAmatine®. Los estudios que investigaron el potencial mutagénico de ProAmatine® no revelaron evidencia de mutagenicidad. Aparte del ensayo letal dominante en ratones machos, donde no se observó deterioro de la fertilidad, no se han realizado estudios sobre los efectos de ProAmatine® sobre la fertilidad.

El embarazo

Categoría de embarazo C

ProAmatine® aumentó la tasa de resorción embrionaria, redujo el peso corporal fetal en ratas y conejos, y disminuyó la supervivencia fetal en conejos cuando se administraron en dosis 13 (rata) y 7 (conejo) veces la dosis humana máxima basada en el área de superficie corporal (mg / m²). No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. ProAmatine® debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. No se han observado efectos teratogénicos en estudios en ratas y conejos.

Madres lactantes

No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administre ProAmatine® a una mujer lactante.

Uso pediátrico

La seguridad y efectividad en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

SOBREDOSIS

Los síntomas de una sobredosis pueden incluir hipertensión, piloerección (piel de gallina), sensación de frío y retención urinaria. Hay 2 casos reportados de sobredosis con ProAmatine®, ambos en hombres jóvenes. Un paciente ingirió gotas de ProAmatine®, 250 mg, una presión arterial sistólica mayor de 200 mmHg, se trató con una inyección IV de 20 mg de fentolamina y se le dio de alta la misma noche sin ningún problema. El otro paciente ingirió 205 mg de ProAmatine® (41 tabletas de 5 mg), y se le encontró letárgico e incapaz de hablar, no respondía a la voz pero respondía a estímulos dolorosos, hipertensivos y bradicárdicos. Se realizó lavado gástrico y el paciente se recuperó completamente al día siguiente sin secuelas.

Se desconocen las dosis únicas que se asociarían con síntomas de sobredosis o que podrían ser potencialmente mortales. La LD50 oral es aproximadamente de 30 a 50 mg / kg en ratas, 675 mg / kg en ratones y de 125 a 160 mg / kg en perros.

Desglymidodrine es dializable.

El tratamiento general recomendado, basado en la farmacología del fármaco, incluye la emesis inducida y la administración de fármacos alfa-simpaticolíticos (p. Ej., Fentolamina).

CONTRAINDICACIONES

ProAmatine® está contraindicado en pacientes con cardiopatía orgánica grave, enfermedad renal aguda, retención urinaria, feocromocitoma o tirotoxicosis. ProAmatine® no debe usarse en pacientes con hipertensión supina excesiva y persistente.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

ProAmatine® forma un metabolito activo, desglymidodrine, que es un agonista alfa1, y ejerce sus acciones a través de la activación de los receptores alfa-adrenérgicos de la vasculatura arteriolar y venosa, produciendo un aumento en el tono vascular y la elevación de la presión sanguínea. Desglymidodrine no estimula los receptores beta-adrenérgicos cardíacos. Desglymidodrine se difunde pobremente a través de la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, no se asocia con efectos sobre el sistema nervioso central.

La administración de ProAmatine® produce un aumento en la presión arterial sistólica y diastólica en posición sentada, sentada y supina en pacientes con hipotensión ortostática de diversas etiologías. La presión arterial sistólica de pie se eleva en aproximadamente 15 a 30 mmHg en 1 hora después de una dosis de 10 mg de midodrina, con algunos efectos que persisten durante 2 a 3 horas. ProAmatine® no tiene un efecto clínicamente significativo en las tasas de pulso en reposo o supino en pacientes con falla autonómica.

Farmacocinética

ProAmatine® es un profármaco, es decir, el efecto terapéutico de la midodrina administrada por vía oral se debe al principal metabolito desglymidodrine, formado por la deglución de midodrina. Después de la administración oral, ProAmatine® se absorbe rápidamente. Los niveles plasmáticos del profármaco alcanzan un máximo después de aproximadamente media hora, y disminuyen con una vida media de aproximadamente 25 minutos, mientras que el metabolito alcanza concentraciones máximas en sangre aproximadamente 1 a 2 horas después de una dosis de midodrina y tiene una vida media de aproximadamente 3 a 4 horas. La biodisponibilidad absoluta de midodrina (medida como desglymidodrine) es del 93%. La biodisponibilidad de desglymidodrine no se ve afectada por los alimentos. Aproximadamente la misma cantidad de desglymidodrine se forma después de la administración intravenosa y oral de midodrine. Ni la midodrina ni la desglymidodrine se unen a las proteínas plasmáticas en ningún grado significativo.

Metabolismo y excreción

No se han llevado a cabo estudios metabólicos exhaustivos, pero parece que la desglución de midodrina en desglymidodrine tiene lugar en muchos tejidos, y ambos compuestos se metabolizan en parte por el hígado. Ni la midodrina ni la desglymidodrine son un sustrato para la monoaminooxidasa. La eliminación renal de midodrina es insignificante. El aclaramiento renal de desglymidodrine es del orden de 385 ml / minuto, la mayoría, aproximadamente 80%, por secreción renal activa. El mecanismo real de la secreción activa no se ha estudiado, pero es posible que se produzca por la vía secretora de la base responsable de la secreción de varios otros medicamentos que son bases (véase también el potencial de INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS ).

Estudios clínicos

Midodrine se ha estudiado en 3 ensayos controlados principales, uno de 3 semanas de duración y 2 de 1 a 2 días de duración. Todos los estudios fueron ensayos aleatorizados, doble ciego y de diseño paralelo en pacientes con hipotensión ortostática de cualquier etiología y caída supina-permanente de la presión arterial sistólica de al menos 15 mmHg acompañada de al menos mareos moderados / aturdimiento. Los pacientes con hipertensión supina sostenida preexistente por encima de 180/110 mmHg fueron excluidos rutinariamente. En un estudio de 3 semanas en 170 pacientes, la mayoría sin tratamiento previo con midodrina, los pacientes tratados con midodrina (10 mg tid, con la última dosis no más tarde de las 6 PM) tenían significativamente más alto (alrededor de 20 mmHg) 1 minuto de pie sistólico presión 1 hora después de la dosificación (las presiones sanguíneas no se midieron en otros momentos) durante las 3 semanas. Después de la semana 1, los pacientes tratados con midodrina tuvieron pequeñas mejorías en los puntajes de mareo / aturdimiento / inestabilidad y evaluaciones globales, pero estos efectos se hicieron difíciles de interpretar por una alta tasa de abandonos tempranos (alrededor del 25% frente al 5% con placebo). La presión arterial supina y sentada aumentó 16/8 y 20/10 mmHg, respectivamente, en promedio.

En un estudio de 2 días, después de midodrina abierta, los respondedores conocidos de midodrina recibieron 10 mg de midodrina o placebo a las 0, 3 y 6 horas. Se aumentaron las presiones sanguíneas sistólicas en reposo de un minuto 1 hora después de cada dosis en aproximadamente 15 mmHg y 3 horas después de cada dosis en aproximadamente 12 mmHg; Las presiones estacionarias de 3 minutos aumentaron también a 1, pero no a 3, horas después de la dosificación. Hubo aumentos en el tiempo de reposo visto intermitentemente 1 hora después de la dosificación, pero no a las 3 horas.

En un ensayo de dosis-respuesta de 1 día, se administraron dosis únicas de 0, 2.5, 10 y 20 mg de midodrina a 25 pacientes. Las dosis de 10 y 20 mg produjeron incrementos en la presión sistólica de 1 minuto de aproximadamente 30 mmHg a la hora; el aumento se mantuvo en parte durante 2 horas después de 10 mg y 4 horas después de 20 mg. La presión sistólica supina fue ≥ 200 mmHg en el 22% de los pacientes con 10 mg y el 45% de los pacientes con 20 mg; las presiones elevadas a menudo duraron 6 horas o más.

Poblaciones especiales

Un estudio con 16 pacientes sometidos a hemodiálisis demostró que ProAmatine® se elimina por diálisis.

INFORMACIÓN DEL PACIENTE

Se debe informar a los pacientes que ciertos agentes en productos de venta libre, como remedios para el resfrío y suplementos dietéticos, pueden elevar la presión arterial y, por lo tanto, se deben usar con precaución con ProAmatine®, ya que pueden potenciar o potenciar los efectos de ProAmatine ® (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS ). Los pacientes también deben ser conscientes de la posibilidad de hipertensión supina. Se les debe decir que eviten tomar su dosis si van a estar en posición supina durante un período de tiempo prolongado, es decir, deben tomar su última dosis diaria de ProAmatine® de 3 a 4 horas antes de acostarse para minimizar la hipertensión supina nocturna.

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