Ranexa

Anonim

RANEXA®
(ranolazina) Tabletas de liberación prolongada

DESCRIPCIÓN

RANEXA (ranolazina) Tabletas de liberación prolongada

La ranolazina es una mezcla racémica, químicamente descrita como 1-piperazinacetamida, N- (2, 6-dimetilfenil) -4- (2-hidroxi-3- (2-metoxifenoxi) propil) -, (±) -. Tiene una fórmula empírica de C 24 H 33 N 3 O 4, un peso molecular de 427.54 g / mol, y la siguiente fórmula estructural:

La ranolazina es un sólido blanco a blanquecino. La ranolazina es soluble en diclorometano y metanol; escasamente soluble en tetrahidrofurano, etanol, acetonitrilo y acetona; ligeramente soluble en acetato de etilo, isopropanol, tolueno y éter etílico; y muy ligeramente soluble en agua.

Las tabletas RANEXA contienen 500 mg o 1000 mg de ranolazina y los siguientes ingredientes inactivos: cera de carnauba, hipromelosa, estearato de magnesio, copolímero de ácido metacrílico (Tipo C), celulosa microcristalina, polietilenglicol, hidróxido de sodio y dióxido de titanio. Los ingredientes inactivos adicionales para la tableta de 500 mg incluyen alcohol polivinílico, talco, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo; ingredientes inactivos adicionales para la tableta de 1000 mg incluyen lactosa monohidrato, triacetina y óxido de hierro amarillo.

INDICACIONES

RANEXA® está indicado para el tratamiento de la angina crónica.

RANEXA se puede utilizar con bloqueadores beta, nitratos, bloqueantes de los canales de calcio, terapia antiplaquetaria, terapia hipolipemiante, inhibidores de la ECA y bloqueadores del receptor de la angiotensina.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

Información de dosificación

Inicie la dosificación de RANEXA a 500 mg dos veces al día y aumente a 1000 mg dos veces al día, según sea necesario, según los síntomas clínicos. Tome RANEXA con o sin comidas. Trague las tabletas de RANEXA enteras; no aplastar, romper o masticar.

La dosis diaria máxima recomendada de RANEXA es de 1000 mg dos veces al día.

Si olvida una dosis de RANEXA, tome la dosis prescrita a la próxima hora programada; no duplique la próxima dosis.

Modificación de dosis

Se pueden necesitar ajustes de dosis cuando RANEXA se toma en combinación con ciertas otras drogas (ver INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS ). Limite la dosis máxima de RANEXA a 500 mg dos veces al día en pacientes con inhibidores moderados del CYP3A como diltiazem, verapamilo y eritromicina. El uso de RANEXA con inhibidores potentes del CYP3A está contraindicado (ver CONTRAINDICACIONES, INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS ). El uso de inhibidores de la P-gp, como la ciclosporina, puede aumentar la exposición a RANEXA. Valore RANEXA en función de la respuesta clínica (consulte las INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS ).

CÓMO SUMINISTRADO

Formas de dosificación y fortalezas

RANEXA se presenta en tabletas de liberación prolongada, de forma oblonga y recubiertas con película, con las siguientes ventajas:

  • Las tabletas de 500 mg son de color naranja claro, con GSI500 en un lado
  • Las tabletas de 1000 mg son de color amarillo pálido, con GSI1000 en un lado

Almacenamiento y manipulación

RANEXA se presenta en tabletas de liberación prolongada, de forma oblonga y recubiertas con película, con las siguientes ventajas:

  • Las tabletas de 500 mg son de color naranja claro, con GSI500 en un lado
  • Las tabletas de 1000 mg son de color amarillo pálido, con GSI1000 en un lado

Las tabletas de liberación prolongada de RANEXA (ranolazina) están disponibles en:

FuerzaNDC
Botella de unidad de uso (60 tabletas)500 mg61958-1003-1
Botella de unidad de uso (60 tabletas)1000 mg61958-1004-1

Guarde las tabletas de RANEXA a 25 ° C (77 ° F) con excursiones permitidas de 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F).

EFECTOS SECUNDARIOS

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

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Un total de 2018 pacientes con angina crónica fueron tratados con ranolazina en ensayos clínicos controlados. De los pacientes tratados con RANEXA, 1026 se inscribieron en tres estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (CARISA, ERICA, MARISA) de hasta 12 semanas de duración. Además, al finalizar el estudio, 1251 pacientes recibieron tratamiento con RANEXA en estudios abiertos a largo plazo; 1227 pacientes fueron expuestos a RANEXA por más de 1 año, 613 pacientes por más de 2 años, 531 pacientes por más de 3 años y 326 pacientes por más de 4 años.

A las dosis recomendadas, aproximadamente el 6% de los pacientes interrumpió el tratamiento con RANEXA debido a un evento adverso en estudios controlados en pacientes con angina, en comparación con alrededor del 3% con placebo. Los eventos adversos más frecuentes que llevaron a la interrupción con más frecuencia en RANEXA que el placebo fueron mareos (1.3% versus 0.1%), náuseas (1% versus 0%), astenia, estreñimiento y dolor de cabeza (cada uno aproximadamente 0.5% versus 0%). Las dosis superiores a 1000 mg dos veces al día son poco toleradas.

En ensayos clínicos controlados de pacientes con angina, las reacciones adversas emergentes del tratamiento informadas con más frecuencia (> 4% y más frecuentes en RANEXA que en el placebo) fueron mareos (6, 2%), cefalea (5, 5%), estreñimiento (4, 5%) y náusea (4.4%). Los mareos pueden estar relacionados con la dosis. En los estudios abiertos de tratamiento a largo plazo, se observó un perfil de reacción adversa similar.

Las siguientes reacciones adversas adicionales ocurrieron con una incidencia de 0.5 a 4.0% en pacientes tratados con RANEXA y fueron más frecuentes que la incidencia observada en pacientes tratados con placebo:

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Trastornos cardíacos: bradicardia, palpitaciones

Trastornos del oído y del laberinto: tinnitus, vértigo

Trastornos oculares: visión borrosa

Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, boca seca, vómitos, dispepsia

Trastornos generales y eventos adversos del sitio administrativo : astenia, edema periférico

Trastornos del metabolismo y la nutrición: anorexia

Trastornos del sistema nervioso: síncope (vasovagal)

Trastornos psiquiátricos: estado confusional

Trastornos renales y urinarios - hematuria

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disnea

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo - hiperhidrosis

Trastornos vasculares: hipotensión, hipotensión ortostática

Otras reacciones adversas (<0, 5%) pero potencialmente importantes desde el punto de vista médico observadas con más frecuencia con RANEXA que el tratamiento con placebo en todos los estudios controlados incluyeron: angioedema, insuficiencia renal, eosinofilia, cromaturia, aumento de urea en la sangre, hipoestesia, parestesia, temblor, fibrosis pulmonar, trombocitopenia leucopenia y pancitopenia.

Un gran ensayo clínico en pacientes con síndrome coronario agudo no tuvo éxito en demostrar un beneficio para RANEXA, pero no hubo un efecto proarrítmico aparente en estos pacientes de alto riesgo (ver Estudios clínicos ).

Anormalidades de laboratorio

RANEXA produce pequeñas reducciones en la hemoglobina A1c. RANEXA no es un tratamiento para la diabetes.

RANEXA produce elevaciones de la creatinina sérica en 0.1 mg / dL, independientemente de la función renal previa, probablemente debido a la inhibición de la secreción tubular de creatinina. En general, la elevación tiene un inicio rápido, no muestra signos de progresión durante la terapia a largo plazo, es reversible después de la interrupción de RANEXA, y no está acompañada de cambios en BUN. En voluntarios sanos, RANEXA 1000 mg dos veces al día no tuvo efecto sobre la tasa de filtración glomerular. Se han notificado aumentos más marcados y progresivos en la creatinina sérica, asociados con aumentos de BUN o potasio, que indican insuficiencia renal aguda, después del inicio de RANEXA en pacientes con insuficiencia renal grave (consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, Uso en poblaciones específicas ).

Experiencia posterior a la comercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de RANEXA. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar con fiabilidad su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco:

Trastornos del sistema nervioso: se ha informado que se producen temblores, parestesias, coordinación anormal y otros eventos adversos neurológicos graves, a veces concurrentes, en pacientes que toman ranolazina. El inicio de los eventos a menudo se asoció con un aumento en la dosis o exposición de ranolazina. Muchos pacientes informaron la resolución de los síntomas después de la interrupción del fármaco o la disminución de la dosis.

Trastornos psiquiátricos: alucinación

Trastornos renales y urinarios - disuria, retención urinaria

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: angioedema, prurito, erupción

INTERACCIONES CON LA DROGAS

Efectos de otras drogas en la ranolazina

Inhibidores fuertes de CYP3A

No use RANEXA con inhibidores potentes del CYP3A, incluidos ketoconazol, itraconazol, claritromicina, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, indinavir y saquinavir (ver CONTRAINDICACIONES, FARMACOLOGÍA CLÍNICA ).

Inhibidores moderados de CYP3A

Limite la dosis de RANEXA a 500 mg dos veces al día en pacientes con inhibidores moderados de CYP3A, incluidos diltiazem, verapamilo, eritromicina, fluconazol y jugo de toronja o productos que contienen pomelo (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN, FARMACOLOGÍA CLÍNICA ).

Inhibidores de P-gp

El uso concomitante de inhibidores de RANEXA y P-gp, como la ciclosporina, puede provocar un aumento de las concentraciones de ranolazina. Valore RANEXA en función de la respuesta clínica en pacientes tratados concomitantemente con inhibidores predominantes de la gpP, como la ciclosporina (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ).

Inductores CYP3A

No use RANEXA con inductores de CYP3A como rifampina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina y hierba de San Juan (consulte CONTRAINDICACIONES, FARMACOLOGÍA CLÍNICA ).

Efectos de la ranolazina en otras drogas

Fármacos metabolizados por CYP3A

Limite la dosis de simvastatina en pacientes con cualquier dosis de RANEXA a 20 mg una vez al día, cuando se administra concomitantemente con ranolazina. Puede ser necesario ajustar la dosis de otros sustratos CYP3A sensibles (p. Ej., Lovastatina) y sustratos CYP3A con un estrecho rango terapéutico (p. Ej., Ciclosporina, tacrolimus, sirolimus) ya que RANEXA puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estos fármacos (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ).

Drogas Transportado por P-gp

El uso concomitante de ranolazina y digoxina da como resultado una mayor exposición a digoxina. La dosis de digoxina puede tener que ajustarse (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ).

Medicamentos metabolizados por CYP2D6

La exposición a sustratos de CYP2D6, como los antidepresivos y los antipsicóticos triciclánticos, puede aumentar durante la administración concomitante con RANEXA, y pueden requerirse dosis más bajas de estos fármacos.

Drogas Transportado por OCT2

En sujetos con diabetes mellitus tipo 2, el uso concomitante de RANEXA 1000 mg dos veces al día y la metformina da como resultado un aumento de los niveles plasmáticos de metformina. Cuando RANEXA 1000 mg dos veces al día se coadministra con metformina, la dosis de metformina no debe superar los 1700 mg / día. Controle los niveles de glucosa en sangre y los riesgos asociados con altas exposiciones de metformina.

La exposición a metformina no aumentó significativamente cuando se administró con RANEXA 500 mg dos veces al día (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ).

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la sección PRECAUCIONES .

PRECAUCIONES

Prolongación de intervalo QT

La ranolazina bloquea IKr y prolonga el intervalo QTc de una manera relacionada con la dosis.

La experiencia clínica en una población con síndrome coronario agudo no mostró un aumento del riesgo de proarritmia o muerte súbita (ver Estudios clínicos ). Sin embargo, hay poca experiencia con altas dosis (> 1000 mg dos veces al día) o exposición, otros medicamentos que prolongan QT, variantes del canal de potasio que dan como resultado un intervalo QT largo, en pacientes con antecedentes familiares de síndrome de QT largo (o congénito). o en pacientes con prolongación conocida del intervalo QT adquirido.

Insuficiencia renal

Se ha observado insuficiencia renal aguda en algunos pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina (CrCl) <30 ml / min) mientras tomaban RANEXA. Si se desarrolla insuficiencia renal aguda (p. Ej., Aumento marcado de la creatinina sérica asociada con un aumento en el nitrógeno ureico en sangre (BUN)), suspenda RANEXA y trate adecuadamente (ver Uso en poblaciones específicas ).

Supervise la función renal después del inicio y periódicamente en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (CrCl <60 ml / min) para aumentos de la creatinina sérica acompañados de un aumento de BUN.

Información de asesoramiento al paciente

Recomiende al paciente que lea la etiqueta del paciente aprobada por la FDA ( INFORMACIÓN DEL PACIENTE ).

Informe a los pacientes que RANEXA no disminuirá un episodio de angina aguda.

Inhibidores fuertes de CY3PA, inductores de CYP3A, cirrosis hepática

  • Informe a los pacientes que RANEXA no debe usarse con medicamentos que sean inhibidores potentes del CYP3A (p. Ej., Ketoconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir) ((consulte CONTRAINDICACIONES, INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS ).
  • Informe a los pacientes que RANEXA no debe usarse con medicamentos inductores de CYP3A (p. Ej., Rifampina, rifabutina, rifapentina, barbitúricos, carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan) ((consulte CONTRAINDICACIONES, INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS ).
  • Informe a los pacientes que RANEXA no debe usarse en pacientes con cirrosis hepática ((vea CONTRAINDICACIONES, Uso en poblaciones específicas ).

Inhibidores moderados de CYP3A, Inhibidores de P-gp, Productos de pomelo

  • Aconseje a los pacientes que informen a su médico si están recibiendo medicamentos que son inhibidores moderados del CYP3A (p. Ej., Diltiazem, verapamilo, eritromicina) (ver INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS ).
  • Aconseje a los pacientes que informen a su médico si están recibiendo medicamentos que son inhibidores de la P-gp (p. Ej., Ciclosporina) (consulte INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS ).
  • Aconseje a los pacientes que limiten el jugo de toronja o los productos de pomelo al tomar RANEXA (consulte las INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS ).

Prolongación de intervalo QT

  • Informe a los pacientes que RANEXA puede producir cambios en el electrocardiograma (prolongación del intervalo QTc) (consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ).
  • Aconseje a los pacientes que informen a su médico sobre cualquier historia personal o familiar de prolongación QTc, síndrome congénito de QT prolongado o si están recibiendo medicamentos que prolongan el intervalo QTc como la Clase Ia (p. Ej., Quinidina) o Clase III (p. Ej., Dofetilida, sotalol), amiodarona), agentes antiarrítmicos, eritromicina y ciertos antipsicóticos (p. ej., tioridazina, ziprasidona) (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ).

Uso en Pacientes con Deterioro Renal

Los pacientes con insuficiencia renal severa pueden estar en riesgo de insuficiencia renal mientras toman RANEXA. Aconseje a los pacientes que informen a su médico si tienen insuficiencia renal antes o durante el uso de RANEXA (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ).

Mareos, desmayos

  • Informe a los pacientes que RANEXA puede causar mareos y aturdimiento. Los pacientes deben saber cómo reaccionan ante RANEXA antes de operar un automóvil o maquinaria, o participar en actividades que requieren atención mental o coordinación (ver REACCIONES ADVERSAS ).
  • Recomiende a los pacientes que se comuniquen con su médico si experimentan desmayos al tomar RANEXA.

Administración

  • Indique a los pacientes que traguen las tabletas de RANEXA enteras, con o sin comidas, y que no aplasten, rompan ni mastiquen las tabletas. Informe a los pacientes que si se olvida una dosis, tomen la dosis habitual a la próxima hora programada. La siguiente dosis no debe duplicarse. Informe a los pacientes que no deben utilizarse dosis de RANEXA superiores a 1000 mg dos veces al día (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ).
  • Aconseje a los pacientes que informen a su médico acerca de cualquier otro medicamento tomado al mismo tiempo que RANEXA, incluidos los medicamentos de venta libre.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Ranolazina dio negativo para potencial genotóxico en los siguientes ensayos: ensayo de mutación bacteriana Ames, ensayo Saccharomyces para la conversión génica mitótica, ensayo de aberraciones cromosómicas en células de ovario de hámster chino (CHO), ensayo de mutación genética CHO / HGPRT en mamíferos y micronúcleo de médula ósea de ratón y rata ensayos.

No hubo evidencia de potencial carcinogénico en ratones o ratas. Las dosis orales más altas utilizadas en los estudios de carcinogenicidad fueron 150 mg / kg / día durante 21 meses en ratas (900 mg / m² / día) y 50 mg / kg / día durante 24 meses en ratones (150 mg / m² / día). Estas dosis toleradas al máximo son 0, 8 y 0, 1 veces, respectivamente, la dosis diaria máxima recomendada para humanos (MRHD) de 2000 mg sobre la base del área de superficie. Un estudio publicado informó que la ranolazina promueve la formación de tumores y la progresión a la malignidad cuando se administra a ratones transgénicos APC (min / +) a una dosis de 30 mg / kg dos veces al día (ver REFERENCIAS ). El significado clínico de este hallazgo no está claro.

En ratas macho y hembra, la administración oral de ranolazina que produjo exposiciones (AUC) aproximadamente 3 veces o 5 veces mayor, respectivamente, que la MRHD no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad.

Uso en poblaciones específicas

El embarazo

Resumen de riesgo

No hay datos disponibles sobre el uso de RANEXA en mujeres embarazadas para informar cualquier riesgo asociado a las drogas. Los estudios en ratas y conejos no mostraron evidencia de daño fetal a exposiciones 4 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) (ver Datos ).

En la población general de EE. UU., El riesgo de antecedentes estimado de defectos congénitos importantes y de abortos espontáneos de embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.

Datos

Datos de animales

Se llevaron a cabo estudios de toxicidad embriofetal en ratas y conejos administrados por vía oral ranolazina durante la organogénesis. En ratas, se observó una disminución en el peso del feto y una osificación reducida a las dosis (que corresponden al cuádruple del AUC para la MRHD) que causaron la pérdida de peso materna. No se observaron efectos fetales adversos en las especies expuestas (AUC) a la ranolazina en exposiciones (AUC) igual a la MRHD.

Lactancia

Resumen de riesgo

No existen datos sobre la presencia de ranolazina en la leche materna, los efectos en el lactante o los efectos sobre la producción de leche. Sin embargo, la ranolazina está presente en la leche de rata (ver Uso en poblaciones específicas ). Se deben considerar los beneficios del desarrollo y la salud de la lactancia materna junto con la necesidad clínica de RANEXA de la madre y cualquier posible efecto adverso sobre RANEXA o la afección materna subyacente en el lactante.

A las ratas hembras adultas se les administró ranolazina por vía oral desde el día 6 de gestación hasta el día 20 postnatal. No se observaron efectos adversos sobre el desarrollo, comportamiento o parámetros de reproducción de las crías a un nivel de dosificación materna de 60 mg / kg / día (igual al MHRD según AUC ) En dosis tóxicas para la madre, los cachorros machos y hembras exhibieron una mayor mortalidad y disminución del peso corporal, y las crías mostraron una mayor actividad motora. Los cachorros estaban potencialmente expuestos a bajas cantidades de ranolazina a través de la leche materna.

Uso pediátrico

La seguridad y la eficacia no se han establecido en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

De los pacientes con angina crónica tratados con RANEXA en estudios controlados, 496 (48%) tenían ≥ 65 años de edad y 114 (11%) tenían ≥ 75 años de edad. No se observaron diferencias generales en la eficacia entre pacientes mayores y jóvenes. No hubo diferencias en la seguridad de los pacientes ≥ 65 años en comparación con los pacientes más jóvenes, pero los pacientes ≥ 75 años de edad con RANEXA, en comparación con placebo, tuvieron una mayor incidencia de eventos adversos, eventos adversos graves y abandono de medicamentos debido a eventos adversos. En general, la selección de dosis para un paciente anciano generalmente debe comenzar en el extremo inferior del rango de dosificación, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de la enfermedad concomitante u otro tratamiento farmacológico.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática

RANEXA está contraindicado en pacientes con cirrosis hepática. En un estudio de pacientes cirróticos, la Cmáx de ranolazina aumentó un 30% en pacientes cirróticos con insuficiencia hepática leve (Clase A de Child-Pugh), pero aumentó un 80% en pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (Clase B de Child-Pugh) en comparación con pacientes sin insuficiencia hepática. Este aumento no fue suficiente para explicar el aumento de 3 veces en la prolongación de QT observada en pacientes cirróticos con insuficiencia hepática de leve a moderada (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ).

Uso en pacientes con insuficiencia renal

Se interrumpió un estudio farmacocinético de RANEXA en sujetos con insuficiencia renal grave (CrCl <30 ml / min) cuando 2 de 4 sujetos desarrollaron insuficiencia renal aguda después de recibir 500 mg de RANEXA dos veces al día durante 5 días (fase inicial) seguido de 1000 mg dos veces al día (1 dosis en un sujeto y 11 dosis en el otro). Se observaron aumentos en la creatinina, BUN y potasio en 3 sujetos durante la fase de introducción de 500 mg. Un tema requirió hemodiálisis, mientras que los otros 2 sujetos mejoraron al suspender el medicamento (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ). Monitoree la función renal periódicamente en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave. Interrumpir RANEXA si se desarrolla insuficiencia renal aguda.

En otro estudio, la Cmax aumentó entre 40% y 50% en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave en comparación con pacientes sin insuficiencia renal, lo que sugiere un aumento similar en la exposición en pacientes con insuficiencia renal independiente del grado de deterioro . La farmacocinética de ranolazina no se ha evaluado en pacientes en diálisis.

Uso en pacientes con insuficiencia cardíaca

La insuficiencia cardíaca (clase I a IV de la NYHA) no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de ranolazina. RANEXA tuvo efectos mínimos sobre la frecuencia cardíaca y la presión arterial en pacientes con angina e insuficiencia cardíaca NYHA Clase I a IV. No se requiere ajuste de dosis de RANEXA en pacientes con insuficiencia cardíaca.

Uso en pacientes con diabetes mellitus

Una evaluación farmacocinética poblacional de datos de pacientes con angina y sujetos sanos no mostró ningún efecto de la diabetes sobre la farmacocinética de ranolazina. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con diabetes.

RANEXA produce pequeñas reducciones en HbA1c en pacientes con diabetes, cuya importancia clínica es desconocida. RANEXA no debe considerarse un tratamiento para la diabetes.

SOBREDOSIS

Las altas dosis orales de ranolazina producen aumentos relacionados con la dosis de mareos, náuseas y vómitos. La exposición intravenosa alta también produce diplopía, parestesia, confusión y síncope. Además de las medidas de apoyo generales, se puede justificar la monitorización continua de ECG en caso de sobredosis. En casos de sobredosis con RANEXA, se han notificado temblores intensos, marcha / incoordinación inestables, disfasia y alucinaciones.

Como la ranolazina está unida en un 62% a las proteínas plasmáticas, es poco probable que la hemodiálisis sea eficaz para eliminar la ranolazina.

CONTRAINDICACIONES

RANEXA está contraindicado en pacientes:

  • Toma fuertes inhibidores de CYP3A (ver INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS )
  • Tomando inductores de CYP3A (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS )
  • Con cirrosis hepática (ver Uso en poblaciones específicas )

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de los efectos antianginosos de la ranolazina no ha sido determinado. La ranolazina tiene efectos antiisquémicos y antianginosos que no dependen de las reducciones en la frecuencia cardíaca o la presión arterial. No afecta el producto de presión de velocidad, una medida del trabajo del miocardio, en el ejercicio máximo. La ranolazina a niveles terapéuticos puede inhibir la corriente cardíaca tardía de sodio (INa). Sin embargo, la relación de esta inhibición con anginasymptoms es incierta.

El efecto de prolongación QT de la ranolazina en el electrocardiograma de superficie es el resultado de la inhibición de IKr, que prolonga el potencial de acción ventricular.

Farmacodinámica

Efectos hemodinámicos

Los pacientes con angina crónica tratados con RANEXA en estudios clínicos controlados tuvieron cambios mínimos en la frecuencia cardíaca media (<2 lpm) y la presión arterial sistólica (<3 mmHg). Se observaron resultados similares en subgrupos de pacientes con CHF NYHA Clase I o II, diabetes o enfermedad reactiva de las vías respiratorias y en pacientes de edad avanzada.

Efectos electrocardiográficos

En pacientes tratados con RANEXA se han observado aumentos relacionados con la dosis y la concentración plasmática en el intervalo QTc (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ), reducciones en la amplitud de la onda T y, en algunos casos, ondas T entalladas. Se cree que estos efectos son causados ​​por ranolazina y no por sus metabolitos. La relación entre el cambio en las concentraciones plasmáticas de QTc y ranolazina es lineal, con una pendiente de aproximadamente 2, 6 mseg / 1000 ng / ml, a través de exposiciones correspondientes a dosis varias veces superiores a la dosis máxima recomendada de 1000 mg dos veces al día. Los niveles sanguíneos variables alcanzados después de una dosis dada de ranolazina dan una amplia gama de efectos sobre QTc. En Tmax después de repetir la dosificación a 1000 mg dos veces al día, el cambio medio en QTc es de aproximadamente 6 mseg, pero en el 5% de la población con las concentraciones plasmáticas más altas, la prolongación de QTc es de al menos 15 mseg. En sujetos cirróticos con insuficiencia hepática leve o moderada, la relación entre el nivel plasmático de ranolazina y QTc es mucho más pronunciada (ver CONTRAINDICACIONES ).

La edad, el peso, el sexo, la raza, la frecuencia cardíaca, la insuficiencia cardíaca congestiva, la diabetes y la insuficiencia renal no alteraron la pendiente de la relación QTc-concentración de la ranolazina.

No se observaron efectos proarrítmicos en los registros Holter de 7 días en 3162 pacientes con síndrome coronario agudo tratados con RANEXA. Hubo una incidencia significativamente menor de arritmias (taquicardia ventricular, bradicardia, taquicardia supraventricular y nueva fibrilación auricular) en pacientes tratados con RANEXA (80%) versus placebo (87%), incluida la taquicardia ventricular ≥ 3 latidos (52% versus 61%) ) Sin embargo, esta diferencia en arritmias no condujo a una reducción en la mortalidad, una reducción en la hospitalización por arritmia o una reducción en los síntomas de la arritmia.

Farmacocinética

La ranolazina se metaboliza ampliamente en el intestino y el hígado y su absorción es muy variable. Por ejemplo, a una dosis de 1000 mg dos veces al día, la Cmax media en estado estacionario fue de 2600 ng / ml con límites de confianza del 95% de 400 y 6100 ng / ml. La farmacocinética de los (+) R- y (-) S-enantiómeros de ranolazina es similar en voluntarios sanos. La aparente vida media terminal de ranolazina es de 7 horas. El estado estable generalmente se logra dentro de los 3 días de la dosificación dos veces al día con RANEXA. En un estado estable en el rango de dosis de 500 a 1000 mg dos veces al día, Cmax y AUC0-τ aumentan ligeramente más que proporcionalmente a la dosis, 2.2 y 2.4 veces, respectivamente. Con una dosificación de dos veces al día, la relación valle: pico de la concentración plasmática de ranolazina es de 0.3 a 0.6. La farmacocinética de ranolazina no se ve afectada por la edad, el sexo o la comida.

Absorción y Distribución

Después de la administración oral de RANEXA, las concentraciones plasmáticas máximas de ranolazina se alcanzan entre 2 y 5 horas. Después de la administración oral de 14C-ranolazina como solución, el 73% de la dosis está disponible sistémicamente como ranolazina o metabolitos. La biodisponibilidad de ranolazina de tabletas RANEXA en relación con la de una solución de ranolazina es del 76%. Debido a que la ranolazina es un sustrato de P-gp, los inhibidores de P-gp pueden aumentar la absorción de ranolazina.

Los alimentos (desayuno rico en grasas) no tienen un efecto importante sobre la Cmáx y el AUC de la ranolazina. Por lo tanto, RANEXA se puede tomar sin importar las comidas. En el rango de concentración de 0.25 a 10 μg / mL, la ranolazina se une aproximadamente en un 62% a las proteínas plasmáticas humanas.

Metabolismo y excreción

La ranolazina se metaboliza principalmente por CYP3A y, en menor medida, por CYP2D6. Después de una dosis oral única de solución de ranolazina, aproximadamente el 75% de la dosis se excreta en la orina y el 25% en las heces. La ranolazina se metaboliza rápidamente y de forma extensa en el hígado y el intestino; menos del 5% se excreta sin cambios en la orina y las heces. La actividad farmacológica de los metabolitos no ha sido bien caracterizada. Después de dosificar al estado estacionario con 500 mg a 1500 mg dos veces al día, los cuatro metabolitos más abundantes en plasma tienen valores de AUC que varían de aproximadamente 5 a 33% a los de la ranolazina, y muestran vidas medias aparentes que varían de 6 a 22 horas.

Interacciones con la drogas

Efecto de otras drogas en ranolazina

Los datos in vitro indican que la ranolazina es un sustrato de CYP3A y, en menor grado, de CYP2D6. La ranolazina también es un sustrato de la P-glucoproteína.

Inhibidores fuertes de CYP3A

Los niveles plasmáticos de ranolazina con RANEXA 1000 mg dos veces al día se incrementan en un 220% cuando se coadministra con ketoconazol 200 mg dos veces al día (ver CONTRAINDICACIONES ).

Inhibidores moderados de CYP3A

Los niveles plasmáticos de ranolazina con RANEXA 1000 mg dos veces al día se incrementan en un 50 a 130% con diltiazem de 180 a 360 mg, respectivamente. Los niveles plasmáticos de ranolazina con RANEXA 750 mg dos veces al día se incrementan en un 100% con 120 mg de verapamilo tres veces al día (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS ).

Débiles inhibidores de CYP3A

Los inhibidores débiles de CYP3A simvastatina (20 mg una vez al día) y cimetidina (400 mg tres veces al día) no aumentan la exposición a ranolazina en voluntarios sanos.

Inductores CYP3A

Rifampin 600 mg una vez al día disminuye las concentraciones plasmáticas de ranolazina (1000 mg dos veces al día) en aproximadamente un 95% (ver CONTRAINDICACIONES ).

Inhibidores CYP2D6

Paroxetina 20 mg una vez al día aumentó las concentraciones de ranolazina en un 20% en voluntarios sanos que recibieron RANEXA 1000 mg dos veces al día. No se requiere ajuste de dosis de RANEXA en pacientes tratados con inhibidores de CYP2D6.

Digoxina

Las concentraciones plasmáticas de ranolazina no se alteran significativamente con la digoxina concomitante a 0, 125 mg una vez al día.

Efecto de la ranolazina en otras drogas

La ranolazina in vitro y su metabolito O-desmetilado son inhibidores débiles de CYP3A e inhibidores moderados de CYP2D6 y P-gp. la ranolazina in vitro es un inhibidor de OCT2.

Sustratos de CYP3A

Los niveles plasmáticos de simvastatina, un sustrato de CYP3A y su metabolito activo se incrementan en un 100% en voluntarios sanos que reciben 80 mg una vez al día y RANEXA 1000 mg dos veces al día (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS ). La exposición media a la atorvastatina (80 mg diarios) se incrementa en un 40% después de la administración concomitante con RANEXA (1000 mg dos veces al día) en voluntarios sanos. Sin embargo, en un sujeto, la exposición a atorvastatina y metabolitos aumentó en ~ 400% en presencia de RANEXA.

Diltiazem

La farmacocinética de diltiazem no se ve afectada por la ranolazina en voluntarios sanos que reciben diltiazem 60 mg tres veces al día y RANEXA 1000 mg dos veces al día.

Sustratos P-gp

La ranolazina aumenta las concentraciones de digoxina en un 50% en voluntarios sanos que reciben RANEXA 1000 mg dos veces al día y digoxina 0, 125 mg una vez al día (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS ).

Sustratos CYP2D6

RANEXA 750 mg dos veces al día aumenta las concentraciones plasmáticas de una dosis única de metoprolol de liberación inmediata (100 mg), un sustrato CYP2D6, en un 80% en metabolizadores CYP2D6 extensivos sin necesidad de ajustar la dosis de metoprolol. En los metabolizadores rápidos de dextrometorfano, un sustrato de CYP2D6, la ranolazina inhibe parcialmente la formación del principal metabolito dextrorfano.

Sustratos OCT2

En sujetos con diabetes mellitus tipo 2, la exposición a metformina se incrementa en un 40% y 80% después de la administración de ranolazina 500 mg dos veces al día y 1000 mg dos veces al día, respectivamente. Si se coadministra con RANEXA 1000 mg dos veces al día, no exceda las dosis de metformina de 1700 mg / día (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS ).

Estudios clínicos

Angina crónica estable

CARISA (Evaluación combinada de la ranolazina en la angina estable) fue un estudio en 823 pacientes con angina crónica aleatorizados para recibir 12 semanas de tratamiento con RANEXA 750 mg dos veces al día, 1000 mg o placebo, que también continuaron con dosis diarias de atenolol 50 mg. amlodipina 5 mg o diltiazem CD 180 mg. Los nitratos sublinguales se utilizaron en este estudio según fue necesario.

En este ensayo, se observaron aumentos estadísticamente significativos (p <0, 05) en la duración modificada del ejercicio de Bruce y tiempo hasta la angina de pecho para cada dosis de RANEXA versus placebo, en ambos niveles plasmáticos (12 horas después de la dosificación) y máximo (4 horas después de la dosificación), con efectos mínimos sobre la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Los cambios frente a placebo en los parámetros de ejercicio se presentan en la Tabla 1. Los resultados de la cinta de correr del ejercicio no mostraron un aumento en el efecto sobre el ejercicio en la dosis de 1000 mg en comparación con la dosis de 750 mg.

Tabla 1: Resultados de la cinta de correr del ejercicio (CARISA)

Estudiar Diferencia media de Placebo (sec)
CARISA
(N = 791)
RANEXA Dosis dos veces al día750 mg1000 mg
Duración del ejercicio
Canal24 a24 a
Pico34 b26 a
Tiempo para angina
Canal30 a26 a
Pico38 b38 b
Tiempo hasta 1 mm de depresión del segmento ST
Canal2021
Pico41 b35 b
un valor p ≤ 0.05 b valor p ≤ 0.005

Los efectos de RANEXA sobre la frecuencia de la angina y el uso de nitroglicerina se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2: Uso de angina de frecuencia y nitroglicerina (CARISA)

PlaceboRANEXA 750 mg aRANEXA 1000 mg a
Frecuencia de angina (ataques / semana)norte258272261
Media3.32.52.1
P-valor frente a placebo-0.006<0.001
Uso de nitroglicerina (dosis / semana)norte252262244
Media3.12.11.8
P-valor frente a placebo-0.016<0.001
a Dos veces al día

La tolerancia a RANEXA no se desarrolló después de 12 semanas de tratamiento. No se han observado aumentos de rebote en la angina de pecho, medidos por la duración del ejercicio, después de la interrupción abrupta de RANEXA.

RANEXA se ha evaluado en pacientes con angina crónica que permanecieron sintomáticos a pesar del tratamiento con la dosis máxima de un agente antianginoso. En el ensayo ERICA (Eficacia de ranolazina en la angina crónica), 565 pacientes fueron aleatorizados para recibir una dosis inicial de RANEXA 500 mg dos veces al día o placebo durante 1 semana, seguido de 6 semanas de tratamiento con RANEXA 1000 mg dos veces al día o placebo, en Además del tratamiento concomitante con 10 mg de amlodipina una vez al día. Además, el 45% de la población de estudio también recibió nitratos de acción prolongada. Los nitratos sublinguales se usaron según fue necesario para tratar los episodios de angina. Los resultados se muestran en la Tabla 3. Se observaron disminuciones estadísticamente significativas en la frecuencia de ataque de angina (p = 0, 028) y el uso de nitroglicerina (p = 0, 014) con RANEXA en comparación con el placebo. Estos efectos del tratamiento parecieron consistentes a través de la edad y el uso de nitratos de acción prolongada.

Tabla 3: Uso de angina de frecuencia y nitroglicerina (ERICA)

PlaceboRANEXA a
Frecuencia de angina (ataques / semana)norte281277
Media4.33.3
Mediana2.42.2
Uso de nitroglicerina (dosis / semana)norte281277
Media3.62.7
Mediana1.71.3
a 1000 mg dos veces al día

Género

Los efectos sobre la frecuencia de la angina y la tolerancia al ejercicio fueron considerablemente menores en las mujeres que en los hombres. En CARISA, la mejora en la prueba de tolerancia al ejercicio (ETT) en las mujeres fue de aproximadamente el 33% de la de los hombres en el nivel de dosis de 1000 mg dos veces al día. En ERICA, donde el punto final primario fue la frecuencia de ataque de angina, la reducción media en los ataques semanales de angina fue 0.3 para las mujeres y 1.3 para los hombres.

Carrera

Hubo un número insuficiente de pacientes no caucásicos para permitir los análisis de eficacia o seguridad por subgrupo racial.

La falta de beneficio en el síndrome coronario agudo

En un ensayo grande (n = 6560) controlado con placebo (MERLIN-TIMI 36) en pacientes con síndrome coronario agudo, no se observó beneficio en las medidas de resultado. Sin embargo, el estudio es algo tranquilizador con respecto a los riesgos proarrítmicos, ya que las arritmias ventriculares son menos frecuentes con ranolazina (ver Farmacodinámica ) y no hubo diferencia entre RANEXA y el placebo en el riesgo de mortalidad por todas las causas (riesgo relativo ranolazina: placebo 0, 99 con límite superior de confianza del 95% de 1.22).

INFORMACIÓN DEL PACIENTE

RANEXA®
(rah NEX ah)
(ranolazina) Tabletas de liberación prolongada

Fortalezas de la dosis: tabletas de 500 mg tabletas de 1000 mg

Lea esta información para el paciente antes de comenzar a tomar RANEXA y cada vez que obtenga una recarga. Es posible que haya nueva información. Esta información no reemplaza la consulta con su médico sobre su condición médica o tratamiento.

¿Qué es RANEXA?

RANEXA es un medicamento recetado que se usa para tratar la angina de pecho que continúa reapareciendo (angina crónica).

RANEXA se puede usar con otros medicamentos que se usan para problemas cardíacos y control de la presión arterial.

No se sabe si RANEXA es seguro y efectivo en niños.

¿Quién no debería tomar RANEXA?

No tome RANEXA si:

  • toma alguno de los siguientes medicamentos:
    • para infección por hongos: ketoconazol (Nizoral®), itraconazol (Sporanox®, OnmelTM)
    • para infección: claritromicina (Biaxin®)
    • para la depresión: nefazodona
    • para el VIH: nelfinavir (Viracept®), ritonavir (Norvir®), lopinavir y ritonavir (Kaletra®), indinavir (Crixivan®), saquinavir (Invirase®)
    • para la tuberculosis (TB): rifampina (Rifadin®), rifabutina (Mycobutin®), rifapentina (Priftin®)
    • para convulsiones: fenobarbital, fenitoína (Phenytek®, Dilantin®, Dilantin-125®), carbamazepina (Tegretol®)
    • Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)
  • tienes cicatrices (cirrosis) de tu hígado

¿Qué debería decirle a mi médico antes de tomar RANEXA?

Antes de tomar RANEXA, informe a su médico si usted:

  • tener o tener un historial familiar de un problema cardíaco, llamado 'prolongación del QT' o 'síndrome de QT largo'.
  • tener problemas de hígado
  • tiene problemas renales
  • están embarazadas o planean quedar embarazadas No se sabe si RANEXA dañará a su bebé nonato.
  • están amamantando o planean amamantar. No se sabe si RANEXA pasa a la leche materna. Usted y su médico deben decidir si amamantará.

Informe a su médico sobre todos los medicamentos que toma, incluidos todos los medicamentos con y sin receta, vitaminas y suplementos a base de hierbas. RANEXA puede afectar el funcionamiento de otros medicamentos y otros medicamentos pueden afectar el funcionamiento de RANEXA.

Informe a su médico si toma medicamentos:

  • para tu corazón
  • para el colesterol
  • para la diabetes
  • para la infección
  • para hongos
  • para trasplante
  • para náuseas y vómitos debido a tratamientos contra el cáncer
  • para problemas mentales

Conozca los medicamentos que toma. Mantenga una lista de ellos para mostrar a su médico o farmacéutico cuando obtenga un nuevo medicamento.

¿Cómo debo tomar RANEXA?

  • Tome RANEXA exactamente como su médico le indique.
  • Su médico le indicará la cantidad de RANEXA que debe tomar y cuándo tomarlo.
  • No cambie su dosis a menos que su médico se lo indique.
  • Informe a su médico si todavía tiene síntomas de angina después de comenzar con RANEXA.
  • Tome RANEXA por vía oral, con o sin alimentos.
  • Trague las tabletas de RANEXA enteras. No aplaste, rompa ni mastique las tabletas de RANEXA antes de tragar.
  • Si olvida una dosis de RANEXA, espere a tomar la siguiente dosis de RANEXA a la hora habitual. No compenses la dosis olvidada No tome más de 1 dosis a la vez.
  • Si toma demasiado RANEXA, llame a su médico o vaya a la sala de emergencias más cercana de inmediato.

¿Qué debo evitar mientras tomo RANEXA?

  • Jugo de toronja y pomelo. Limite los productos que tienen pomelo en ellos. Pueden hacer que sus niveles sanguíneos de RANEXA aumenten.
  • RANEXA puede causar mareos, aturdimiento o desmayo. Si tiene estos síntomas, no conduzca un automóvil, no use maquinaria ni haga nada que lo requiera para estar alerta.

¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de RANEXA?

RANEXA puede causar efectos secundarios graves, que incluyen:

  • cambios en la actividad eléctrica de su corazón llamados prolongación QT. Su médico puede controlar la actividad eléctrica de su corazón con un ECG. Dígale a su médico de inmediato si se siente débil, aturdido o siente que su corazón late de forma irregular o rápida mientras toma RANEXA. Estos pueden ser síntomas relacionados con la prolongación del intervalo QT.
  • insuficiencia renal en personas que ya tienen problemas renales graves. Your doctor may need to do tests to check how your kidneys are working.

The most common side effects of RANEXA include:

  • mareo
  • dolor de cabeza
  • estreñimiento
  • náusea

Tell your doctor if you have any side effect that bothers you or does not go away.

These are not all the possible side effects of RANEXA. Para obtener más información, consulte a su médico o farmacéutico.

Llame a su médico para obtener información médica sobre los efectos secundarios. Puede informar los efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088.

How should I store RANEXA?

Store RANEXA tablets at room temperature between 59° to 86°F (15° to 30°C).

Keep RANEXA and all medicines out of the reach of children.

General information about RANEXA.

Medicines are sometimes prescribed for purposes other than those listed in the Patient Information. Do not use RANEXA for a condition for which it was not prescribed. Do not give RANEXA to other people, even if they have the same condition you have. Puede dañarlos.

The Patient Information summarizes the most important information about RANEXA. Si desea obtener más información, hable con su médico. You can ask your pharmacist or doctor for information about RANEXA that is written for health professionals.

For more information, go to www.ranexa.com or call Gilead Sciences, Inc. at 1-800-445-3235.

What is chronic angina?

Chronic angina means pain or discomfort in the chest, jaw, shoulder, back, or arm that keeps coming back. There are other possible signs and symptoms of angina including shortness of breath. Angina usually comes on when you are active or under stress. Chronic angina is a symptom of a heart problem called coronary heart disease (CHD), also known as coronary artery disease (CAD). When you have CHD, the blood vessels in your heart become stiff and narrow. Oxygen-rich blood cannot reach your heart muscle easily. Angina comes on when too little oxygen reaches your heart muscle.

What are the ingredients in RANEXA?

Active ingredient: ranolazine

Ingredientes inactivos:

500 mg tablet: carnauba wax, hypromellose, magnesium stearate, methacrylic acid copolymer (Type C), microcrystalline cellulose, polyethylene glycol, sodium hydroxide, titanium dioxide, polyvinyl alcohol, talc, Iron Oxide Yellow, and Iron Oxide Red.

1000 mg tablet: carnauba wax, hypromellose, magnesium stearate, methacrylic acid copolymer (Type C), microcrystalline cellulose, polyethylene glycol, sodium hydroxide, titanium dioxide, lactose monohydrate, triacetin, and Iron Oxide Yellow.

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