VESIcare

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VESIcare
(succinato de solifenacina) Tabletas

DESCRIPCIÓN

VESIcare® (succinato de solifenacina) es un antagonista del receptor muscarínico. Químicamente, el succinato de solifenacina es ácido butanodioico, compuesto con (1S) - (3R) -1-azabiciclo (2.2.2) oct-3-il 3, 4-dihidro-1-fenil-2 (1H) iso-quinolincarboxilato (1 : 1) que tiene una fórmula empírica de C23H26N2O2 • C4H6O4, y un peso molecular de 480.55. La fórmula estructural del succinato de solifenacina es:

El succinato de solifenacina es un cristal de color blanco a blanco amarillento pálido o polvo cristalino. Es libremente soluble a temperatura ambiente en agua, ácido acético glacial, dimetilsulfóxido y metanol. Cada tableta VESIcare contiene 5 o 10 mg de succinato de solifenacina y está formulada para administración oral. Además del ingrediente activo succinato de solifenacina, cada tableta VESIcare también contiene los siguientes ingredientes inertes: lactosa monohidratada, almidón de maíz, hipromelosa 2910, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol 8000 y dióxido de titanio con óxido férrico amarillo (tableta VESIcare de 5 mg) o óxido férrico rojo (tableta de 10 mg VESIcare).

INDICACIONES

VESIcare es un muscarinicantón indicado para el tratamiento de la vejiga hiperactiva con síntomas de incontinencia urinaria de urgencia, urgencia y frecuencia urinaria.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

Información de dosificación

La dosis recomendada de VESIcare es de 5 mg una vez al día. Si la dosis de 5 mg es bien tolerada, la dosis puede aumentarse a 10 mg una vez al día. VESIcare se debe tomar con agua y se debe tragar entero. VESIcare se puede administrar con o sin alimentos.

Ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal

Para pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr <30 ml / min), no se recomienda una dosis diaria de VESIcare mayor a 5 mg (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ; Uso en Poblaciones Específicas ).

Ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática

Para pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B), no se recomienda una dosis diaria de VESIcare mayor a 5 mg. No se recomienda el uso de VESIcare en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ; Uso en poblaciones específicas ).

Ajuste de dosis en pacientes que toman inhibidores de CYP3A4

Cuando se administra con inhibidores potentes del CYP3A4 como ketoconazol, no se recomienda una dosis diaria de VESIcare mayor a 5 mg (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS ).

CÓMO SUMINISTRADO

Formas de dosificación y fortalezas

Los comprimidos de 5 mg son redondos, de color amarillo claro, grabados con 150.

Los comprimidos de 10 mg son redondos, de color rosa claro, grabados con 151.

Almacenamiento y manipulación

VESIcare se presenta en forma de comprimidos redondos recubiertos con película, disponibles en frascos y en blísteres de dosis unitaria de la siguiente manera:

Cada tableta de 5 mg es de color amarillo claro y está grabada con un logotipo y "150" y está disponible de la siguiente manera:

Botella de 30 NDC 51248-150-01
Botella de 90 NDC 51248-150-03
Paquete de dosis unitaria de 100 NDC 51248-150-52

Cada tableta de 10 mg es de color rosa claro y está grabada con un logotipo y "151" y está disponible de la siguiente manera:

Botella de 30 NDC 51248-151-01
Botella de 90 NDC 51248-151-03
Paquete de dosis unitaria de 100 NDC 51248-151-52

Almacenar a 25 ° C (77 ° F) con excursiones permitidas de 15 ° C a 30 ° C (59 ° F-86 ° F) (consulte la temperatura ambiente controlada por USP ).

Fabricado por: Astellas Pharma Technologies, Inc., Norman, Oklahoma 73072. Comercializado y distribuido por: Astellas Pharma US, Inc., Northbrook, IL 60062. Revisado: octubre de 2013

EFECTOS SECUNDARIOS

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

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Se ha evaluado la seguridad de VESIcare en 1811 pacientes en ensayos aleatorizados controlados con placebo. Las reacciones adversas esperadas de los agentes antimuscarínicos son sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa (anomalías en el alojamiento), retención urinaria y ojos secos. La incidencia de boca seca y estreñimiento en pacientes tratados con VESIcare fue mayor en el grupo de 10 mg en comparación con el grupo de 5 mg de dosis.

En los cuatro ensayos clínicos a doble ciego de 12 semanas, se informó impactación fecal severa, obstrucción colónica y obstrucción intestinal en un paciente cada uno, todos en el grupo VESIcare 10 mg. Se informó el edema angioneurótico en un paciente que tomaba VESIcare 5 mg. En comparación con las 12 semanas de tratamiento con VESIcare, la incidencia y la gravedad de las reacciones adversas fueron similares en pacientes que permanecieron en el medicamento por hasta 12 meses.

La reacción adversa más frecuente que condujo a la interrupción del estudio fue la sequedad de boca (1, 5%). La Tabla 1 enumera las tasas de reacciones adversas identificadas, derivadas de todos los eventos adversos informados, en ensayos aleatorios controlados con placebo con una incidencia mayor que el placebo y en el 1% o más de los pacientes tratados con VESIcare 5 o 10 mg una vez al día hasta un máximo de 12 semanas.

Tabla 1: Porcentajes de pacientes con reacciones adversas identificadas, derivados de todos los eventos adversos que exceden la tasa de placebo y reportados por 1% o más pacientes para estudios pivotales combinados

Placebo (%)VESIcare 5 mg (%)VESIcare 10 mg (%)
Número de pacientes12165781233
DESÓRDENES GASTROINTESTINALES
Boca seca4.210.927.6
Estreñimiento2.95.413.4
Náusea21.73.3
Dispepsia11.43.9
Dolor abdominal superior11.91.2
Vómitos NOS0.90.21.1
INFECCIONES E INFESTACIONES
Infección del tracto urinario NOS2.82.84.8
Influenza1.32.20.9
Pharyngitis NOS10.31.1
TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO
Mareo1.81.91.8
TRASTORNOS DE OJOS
Visión borrosa1.83.84.8
Ojos secos NOS0.60.31.6
TRASTORNOS RENALES Y URINARIOS
Retención urinaria0.601.4
DESORDENES GENERALES Y CONDICIONES ADMINISTRATIVAS DEL SITIO
Edema miembro inferior0.70.31.1
Fatiga1.112.1
DESÓRDENES PSIQUIÁTRICOS
Depresión NOS0.81.20.8
TRASTORNOS RESPIRATORIOS, TORÁCICOS Y MEDIASTÍNICOS
Tos0.20.21.1
TRASTORNOS VASCULARES
Hipertensión NOS0.61.40.5

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Experiencia post-comercialización

Debido a que estos eventos informados espontáneamente provienen de la experiencia mundial posterior a la comercialización, la frecuencia de los eventos y el rol de la solifenacina en su causalidad no se pueden determinar de manera confiable.

Los siguientes eventos se informaron en asociación con el uso de solifenacina en la experiencia mundial posterior a la comercialización:

General: edema periférico, reacciones de hipersensibilidad, incluido el angioedema con obstrucción de las vías respiratorias, erupción cutánea, prurito, urticaria y reacción anafiláctica;

Nervios centrales: dolor de cabeza, confusión, alucinaciones, delirio y somnolencia;

Cardiovascular: prolongación de QT; Torsade de Pointes, fibrilación auricular, taquicardia, palpitaciones;

Hepático: trastornos hepáticos caracterizados principalmente por pruebas anormales de función hepática, AST (aspartato aminotransferasa), ALT (alanina aminotransferasa), GGT (gamma-glutamil transferasa);

Renal: insuficiencia renal;

Trastornos del metabolismo y la nutrición: disminución del apetito, hipercalemia;

Dermatológico: dermatitis exfoliativa y eritema multiforme;

Trastornos oculares: glaucoma;

Trastornos gastrointestinales: enfermedad por reflujo gastroesofágico e íleo;

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disfonía;

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: debilidad muscular;

INTERACCIONES CON LA DROGAS

Inhibidores potentes de CYP3A4

Después de la administración de 10 mg de VESIcare en presencia de 400 mg de ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4, la Cmax media y el AUC de la solifenacina aumentaron en 1, 5 y 2, 7 ​​veces, respectivamente. Por lo tanto, se recomienda no exceder una dosis diaria de 5 mg de VESIcare cuando se administre con dosis terapéuticas de ketoconazol u otros inhibidores potentes de CYP3A4 (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN y FARMACOLOGÍA CLÍNICA ). Los efectos de los inhibidores de CYP3A4 débiles o moderados no fueron examinados.

Inductores CYP3A4

No se realizaron estudios in vivo para evaluar el efecto de los inductores de CYP3A4 en VESIcare. Los estudios de metabolismo de fármacos in vitro han demostrado que la solifenacina es un sustrato de CYP3A4. Por lo tanto, los inductores de CYP3A4 pueden disminuir la concentración de solifenacina.

Fármacos metabolizados por el citocromo P450

A concentraciones terapéuticas, la solifenacina no inhibe CYP1A1 / 2, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 derivados de microsomas hepáticos humanos.

Warfarina

La solifenacina no tiene un efecto significativo sobre la farmacocinética de R-warfarina o S-warfarina (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ).

Anticonceptivos orales

En presencia de solifenacina no hay cambios significativos en las concentraciones plasmáticas de anticonceptivos orales combinados (etinilestradiol / levonorgestrel) (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ).

Digoxina

La solifenacina no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de la digoxina (0.125 mg / día) en sujetos sanos (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ).

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la sección PRECAUCIONES .

PRECAUCIONES

Angioedema y reacciones anafilácticas

Se ha informado angioedema de la cara, los labios, la lengua y / o la laringe con solifenacina. En algunos casos, se produjo angioedema después de la primera dosis. Se ha informado que los casos de angioedema ocurren horas después de la primera dosis o después de dosis múltiples. El angioedema asociado a las vías aéreas superiores puede ser potencialmente mortal. Si se produce afectación de la lengua, la hipofaringe o la laringe, la solifenacina debe suspenderse inmediatamente y deben proporcionarse la terapia adecuada y / o las medidas necesarias para garantizar una vía respiratoria permeable. Raramente se han notificado reacciones anafilácticas en pacientes tratados con succinato de solifenacina. El succinato de solifenacina no debe usarse en pacientes con hipersensibilidad conocida o sospechada a succinato de solifenacina. En pacientes que desarrollan reacciones anafilácticas, se debe interrumpir la administración de succinato de solifenacina y se deben tomar medidas y / o medidas terapéuticas apropiadas.

Retención urinaria

VESIcare, al igual que otros fármacos anticolinérgicos, debe administrarse con precaución en pacientes con obstrucción clínicamente significativa del flujo de salida de la vejiga debido al riesgo de retención urinaria (ver CONTRAINDICACIONES ).

Desórdenes gastrointestinales

VESIcare, como otros anticolinérgicos, debe usarse con precaución en pacientes con motilidad gastrointestinal disminuida (ver CONTRAINDICACIONES ).

Efectos del sistema nervioso central

VESIcare se asocia con efectos anticolinérgicos del sistema nervioso central (SNC) (ver REACCIONES ADVERSAS ). Se ha informado una variedad de efectos anticolinérgicos del SNC, que incluyen dolor de cabeza, confusión, alucinaciones y somnolencia. Los pacientes deben ser monitoreados para detectar signos de efectos anticolinérgicos en el SNC, particularmente después de comenzar el tratamiento o aumentar la dosis. Aconseje a los pacientes que no conduzcan ni manejen maquinaria pesada hasta que sepan cómo les afecta VESIcare. Si un paciente experimenta efectos anticolinérgicos del SNC, se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción del medicamento.

Glaucoma de ángulo estrecho controlado

VESIcare se debe utilizar con precaución en pacientes que están siendo tratados por glaucoma de ángulo estrecho (ver CONTRAINDICACIONES ).

Deterioro hepático

VESIcare debe usarse con precaución en pacientes con alteración hepática. No se recomiendan dosis de VESIcare mayores a 5 mg en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B). VESIcare no se recomienda para pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN y uso en poblaciones específicas ).

Insuficiencia renal

VESIcare debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal. No se recomiendan dosis de VESIcare mayores de 5 mg en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr <30 ml / min) (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN y uso en poblaciones específicas ).

Pacientes con prolongación de QT congénita o adquirida

En un estudio del efecto de la solifenacina en el intervalo QT en 76 mujeres sanas (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ) el efecto de prolongación QT apareció menos con solifenacina 10 mg que con 30 mg (tres veces la dosis máxima recomendada), y el efecto de la solifenacina 30 mg no pareció tan grande como la del control positivo moxifloxacina en su dosis terapéutica. Esta observación debe considerarse en las decisiones clínicas para prescribir VESIcare a pacientes con antecedentes conocidos de prolongación del QT o pacientes que toman medicamentos que prolongan el intervalo QT.

Información de asesoramiento al paciente

Consulte el etiquetado para pacientes aprobado por la FDA (INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE).

Se debe informar a los pacientes que los agentes antimuscarínicos como VESIcare se han asociado con estreñimiento y visión borrosa. Se debe advertir a los pacientes que se pongan en contacto con su médico si experimentan dolor abdominal intenso o se constipan durante 3 o más días. Debido a que VESIcare puede causar visión borrosa, se debe aconsejar a los pacientes que tengan precaución al tomar decisiones para participar en actividades potencialmente peligrosas hasta que se haya determinado el efecto del fármaco en la visión del paciente. Puede ocurrir postración de calor (debido a la disminución de la sudoración) cuando los medicamentos anticolinérgicos, como VESIcare, se usan en un ambiente cálido. Los pacientes deben leer el prospecto del paciente titulado " Patient Information VESIcare " antes de comenzar la terapia con VESIcare.

Se debe informar a los pacientes que la solifenacina puede producir angioedema, que podría ocasionar una obstrucción de la vida que ponga en peligro la vida. Se debe advertir a los pacientes que dejen de inmediato el tratamiento con solifenacina y busquen atención inmediata si experimentan edema de la lengua o laringofaringe o dificultad para respirar.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se encontraron aumentos en los tumores después de la administración de succinato de solifenacina a ratones machos y hembras durante 104 semanas a dosis de hasta 200 mg / kg / día (5 y 9 veces, respectivamente, de la exposición a la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de 10 mg) y ratas macho y hembra durante 104 semanas a dosis de hasta 20 y 15 mg / kg / día, respectivamente (<1 veces la exposición en la MRHD).

El succinato de solifenacina no fue mutagénico en la prueba de mutagenicidad microbiana Salmonella typhimurium o Escherichia coli in vitro o en aberración cromosómica en linfocitos de sangre periférica humana con o sin activación metabólica, o en la prueba de micronúcleos in vivo en ratas.

El succinato de solifenacina no tuvo efecto sobre la función reproductiva, la fertilidad o el desarrollo embrionario temprano del feto en ratones machos y hembras tratados con 250 mg / kg / día (13 veces la exposición en la MRHD) de succinato de solifenacina, y en ratas macho tratadas con 50 mg / kg / día (<1 veces la exposición en la MRHD) y las ratas hembras tratadas con 100 mg / kg / día (1.7 veces la exposición en la MRHD) de succinato de solifenacina.

Uso en poblaciones específicas

El embarazo

Categoría de embarazo C

No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.

Se han realizado estudios de reproducción en ratones, ratas y conejos. Después de la administración oral de succinato de 14 C-solifenacina a ratones preñados, se observó que el material relacionado con el fármaco cruzaba la barrera placentaria. No se observó embriotoxicidad o teratogenicidad en ratones tratados con 1.2 veces (30 mg / kg / día) la exposición esperada a la dosis humana máxima recomendada (MRHD) de 10 mg. La administración de succinato de solifenacina a ratones preñados a 3, 6 veces y más (100 mg / kg / día y mayor) a la exposición a la MRHD, durante el período principal de desarrollo del órgano, dio como resultado una reducción de los pesos corporales fetales. La administración de 7.9 veces (250 mg / kg / día) de la MRHD a ratones gestantes dio como resultado una mayor incidencia de paladar hendido. Exposiciones en el útero y la lactancia a dosis materna de succinato de solifenacina de 3.6 veces (100 mg / kg / día) la MRHD resultó en una reducción de la supervivencia perinatal y postnatal, reducciones en el aumento de peso corporal y retraso en el desarrollo físico (apertura ocular y permeabilidad vaginal). También se observó un aumento en el porcentaje de descendencia masculina en camadas de crías expuestas a dosis maternas de 250 mg / kg / día. No se observaron efectos embriotóxicos en ratas hasta 50 mg / kg / día (<1 veces la exposición en la MRHD) o en conejos hasta 1, 8 veces (50 mg / kg / día) la exposición en la MRHD. Debido a que los estudios de reproducción animal no siempre son predictivos de la respuesta humana, VESIcare debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Trabajo y entrega

El efecto de VESIcare sobre el trabajo de parto y el parto en humanos no ha sido estudiado.

No hubo efectos en la administración natural en ratones tratados con 1.2 veces (30 mg / kg / día) la exposición esperada a la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de 10 mg. Administración de succinato de solifenacina a 3, 6 veces (100 mg / kg / día) la exposición a la MRHD o una mayor mortalidad de cachorros en el periparto.

Madres lactantes

Después de la administración oral de succinato de 14 C-solifenacina a ratones lactantes, se detectó radioactividad en la leche materna. No hubo observaciones adversas en ratones tratados con 1.2 veces (30 mg / kg / día) la exposición esperada a la dosis humana máxima recomendada (MRHD). Cachorros de ratones hembra tratados con 3.6 veces (100 mg / kg / día) la exposición en la MRHD o mayor revelaron una reducción del peso corporal, mortalidad de cachorros posparto o retrasos en el inicio del reflejo y el desarrollo físico durante el período de lactancia.

No se sabe si la solifenacina se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, VESIcare no debe administrarse durante la lactancia. Debe tomarse una decisión sobre si suspender la lactancia o suspender VESIcare en madres lactantes.

Uso pediátrico

La seguridad y eficacia de VESIcare en pacientes pediátricos no se han establecido.

Uso geriátrico

En estudios clínicos controlados con placebo, se observó una seguridad y efectividad similar entre los pacientes mayores (623 pacientes ≥ 65 años y 189 pacientes ≥ 75 años) y los pacientes más jóvenes (1188 pacientes <65 años) tratados con VESIcare.

Los estudios de dosis múltiples de VESIcare en voluntarios de edad avanzada (65 a 80 años) mostraron que los valores de Cmax, AUC y t1 / 2 eran 20-25% mayores en comparación con los voluntarios más jóvenes (18 a 55 años).

Insuficiencia renal

VESIcare debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal. Hay un aumento de 2, 1 veces en el AUC y un aumento de 1, 6 veces en t1 / 2 de solifenacina en pacientes con insuficiencia renal grave. No se recomiendan dosis de VESIcare mayores a 5 mg en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr <30 ml / min) (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ).

Deterioro hepático

VESIcare debe usarse con precaución en pacientes con función hepática reducida. Hay un aumento de 2 veces en el aumento de t1 / 2 y 35% en el AUC de solifenacina en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se recomiendan dosis de VESIcare mayores a 5 mg en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B). VESIcare no se recomienda para pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ).

Género

La farmacocinética de la solifenacina no está significativamente influenciada por el género.

SOBREDOSIS

La sobredosis con VESIcare puede potencialmente dar como resultado efectos anticolinérgicos severos y debe tratarse en consecuencia. La dosis más alta ingerida en una sobredosis accidental de succinato de solifenacina fue de 280 mg en un período de 5 horas. Este caso se asoció con cambios en el estado mental. Algunos casos informaron una disminución en el nivel de conciencia.

Los efectos secundarios anticolinérgicos intolerables (pupilas fijas y dilatadas, visión borrosa, falla del examen de talón a dedo, temblores y piel seca) ocurrieron el día 3 en voluntarios normales que tomaron 50 mg diarios (5 veces la dosis terapéutica máxima recomendada) y se resolvieron dentro 7 días después de la descontinuación del medicamento.

En caso de sobredosis de VESIcare, trate con lavado gástrico y medidas de soporte apropiadas. La monitorización de ECG también se recomienda.

CONTRAINDICACIONES

VESIcare está contraindicado en pacientes con:

  • retención urinaria (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ),
  • retención gástrica (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ),
  • glaucoma de ángulo estrecho no controlado (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ), y
  • en pacientes que han demostrado hipersensibilidad a la droga (ver REACCIONES ADVERSAS ).

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

La solifenacina es un antagonista del receptor muscarínico competitivo. Los receptores muscarínicos desempeñan un papel importante en varias funciones importantes mediadas colinérgicamente, incluidas las contracciones del músculo liso de la vejiga urinaria y la estimulación de la secreción salival.

Farmacodinámica

Electrofisiología Cardíaca

El efecto de 10 mg y 30 mg de succinato de solifenacina en el intervalo QT se evaluó en el momento de la concentración plasmática máxima de solifenacina en un ensayo multidosis, aleatorizado, doble ciego, placebo y de control positivo (moxifloxacina 400 mg). Los sujetos fueron aleatorizados a uno de los dos grupos de tratamiento después de recibir placebo y moxifloxacina secuencialmente. Un grupo (n = 51) pasó a completar 3 períodos secuenciales adicionales de dosificación con solifenacina 10, 20 y 30 mg, mientras que el segundo grupo (n = 25) en paralelo completó una secuencia de placebo y moxifloxacina. Los sujetos de estudio fueron mujeres voluntarias de entre 19 y 79 años. La dosis de 30 mg de succinato de solifenacina (tres veces la dosis más alta recomendada) se eligió para su uso en este estudio porque esta dosis produce una exposición a solifenacina que cubre los observados con la administración conjunta de 10 mg de VESIcare con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. Ej. Ketoconazol, 400 mg). Debido a la naturaleza secuencial del estudio en aumento de la dosis, las mediciones de EKG iniciales se separaron de la evaluación QT final (del nivel de dosis de 30 mg) en 33 días.

La diferencia mediana con respecto a la línea de base en la frecuencia cardíaca asociada con las dosis de 10 y 30 mg de succinato de solifenacina en comparación con el placebo fue de -2 y 0 latidos / minuto, respectivamente. Debido a que se observó un efecto de período significativo en QTc, los efectos de QTc se analizaron utilizando el brazo de control de placebo paralelo en lugar del análisis intra-paciente preespecificado. Los resultados representativos se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2: Cambios en QTc en mseg (90% CI) desde el inicio en Tmax (con respecto a placebo) *

Droga / DosisMétodo Fridericia (usando la diferencia de medias)
Solifenacina 10 mg2 (-3, 6)
Solifenacina 30 mg8 (4, 13)
* Los resultados que se muestran son los derivados de la porción de diseño paralelo del estudio y representan la comparación de los efectos del grupo 1 con los efectos del tiempo del placebo en el grupo 2

La moxifloxacina se incluyó como un control positivo en este estudio y, dada la duración del estudio, se evaluó su efecto sobre el intervalo QT en 3 sesiones diferentes. Los cambios medios restados con placebo (90% IC) en QTcF para moxifloxacino en las tres sesiones fueron 11 (7, 14), 12 (8, 17) y 16 (12, 21), respectivamente.

El efecto de prolongación del intervalo QT pareció mayor para los 30 mg en comparación con la dosis de 10 mg de solifenacina. Aunque el efecto de la dosis más alta de solifenacina (tres veces la dosis terapéutica máxima) estudiada no pareció tan grande como la del control positivo moxifloxacino en su dosis terapéutica, los intervalos de confianza se superpusieron. Este estudio no fue diseñado para extraer conclusiones estadísticas directas entre los medicamentos o los niveles de dosis.

Farmacocinética

Absorción

Después de la administración oral de VESIcare a voluntarios sanos, los niveles plasmáticos máximos (Cmax) de solifenacina se alcanzan entre 3 y 8 horas después de la administración, y en estado estacionario oscilaron entre 32, 3 y 62, 9 ng / ml para los comprimidos VESIcare de 5 y 10 mg, respectivamente. La biodisponibilidad absoluta de la solifenacina es aproximadamente del 90%, y las concentraciones plasmáticas de solifenacina son proporcionales a la dosis administrada.

Efecto de la comida

VESIcare puede administrarse independientemente de las comidas. Una sola administración de 10 mg de dosis de VESIcare con alimentos aumentó la Cmax y el AUC en un 4% y un 3%, respectivamente.

Distribución

La solifenacina es aproximadamente el 98% (in vivo) unida a las proteínas plasmáticas humanas, principalmente a la glicoproteína ∞1-ácido. La solifenacina está altamente distribuida a tejidos que no son del SNC y tiene un volumen medio de distribución en estado estacionario de 600 l.

Metabolismo

La solifenacina se metaboliza ampliamente en el hígado. La ruta principal para la eliminación es por medio de CYP3A4; sin embargo, existen rutas metabólicas alternativas. Las principales rutas metabólicas de la solifenacina son la N-oxidación del anillo de quinuclidina y la 4R-hidroxilación del anillo de tetrahidroisoquinolina. Un metabolito farmacológicamente activo (4R-hidroxi-solifenacina), que se presenta a bajas concentraciones y es poco probable que contribuya significativamente a la actividad clínica, y tres metabolitos farmacológicamente inactivos (N-glucurónido y el N-óxido y 4R-hidroxi-N-óxido de solifenacina) tienen encontrado en plasma humano después de la dosificación oral.

Excreción

Después de la administración de 10 mg de succinato de 14 C-solifenacina a voluntarios sanos, el 69.2% de la radioactividad se recuperó en la orina y el 22.5% en las heces durante 26 días. Menos del 15% (como valor medio) de la dosis se recuperó en la orina como solifenacina intacta. Los principales metabolitos identificados en la orina fueron N-óxido de solifenacina, 4R-hidroxi solifenacina y 4R-hidroxi-N-óxido de solifenacina y en heces 4R-hidroxi solifenacina. La semivida de eliminación de la solifenacina después de la dosificación crónica es de aproximadamente 45-68 horas.

Interacciones con la drogas

Inhibidores potentes de CYP3A4

En un estudio cruzado, después del bloqueo de CYP3A4 mediante la administración conjunta del potente inhibidor de CYP3A4, ketoconazol 400 mg, una vez al día durante 21 días, la Cmax media y el AUC de solifenacina aumentaron 1, 5 y 2, 7 ​​veces, respectivamente (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN y MEDICAMENTO INTERACCIONES ).

Warfarina

En un estudio cruzado, los sujetos recibieron una dosis oral única de 25 mg de warfarina el día 10 de la dosis con 10 mg de solifenacina o un placebo correspondiente una vez al día durante 16 días. Para R-warfarina cuando se administró conjuntamente con solifenacina, la Cmax media aumentó en un 3% y la AUC disminuyó en un 2%. Para S-warfarina cuando se administró conjuntamente con solifenacina, la Cmax y AUC medias aumentaron en un 5% y un 1%, respectivamente (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS ).

Anticonceptivos orales

En un estudio cruzado, los sujetos recibieron 2 ciclos de 21 días de anticonceptivos orales que contienen 30 ug de etinilestradiol y 150 ug de levonorgestrel. Durante el segundo ciclo, los sujetos recibieron 10 mg de solifenacina adicional o placebo correspondiente una vez al día durante 10 días a partir del 12 ° día de la recepción de los anticonceptivos orales. Para el etinilestradiol cuando se administró con solifenacina, la Cmáx y el AUC medios aumentaron en un 2% y un 3%, respectivamente. Para el levonorgestrel cuando se administró con solifenacina, la Cmáx y el AUC medios disminuyeron en un 1% (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS ).

Digoxina

En un estudio cruzado, los sujetos recibieron digoxina (dosis de carga de 0, 25 mg el día 1, seguida de 0, 125 mg de los días 2 a 8) durante 8 días. Consecutivamente, recibieron solifenacina 10 mg o un placebo equivalente con digoxina 0, 125 mg por 10 días adicionales. Cuando la digoxina se administró conjuntamente con solifenacina, la Cmáx y el AUC medios aumentaron en un 13% y un 4%, respectivamente (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS ).

Estudios clínicos

VESIcare se evaluó en cuatro ensayos clínicos de 12 semanas, doble ciego, aleatorizados, controlados con placebo, de grupos paralelos y multicéntricos para el tratamiento de la vejiga hiperactiva en pacientes con síntomas de frecuencia urinaria, urgencia y / o incontinencia de urgencia o mixta (con un predominio de urgencia). Los criterios de ingreso requerían que los pacientes tuvieran síntomas de vejiga hiperactiva durante ≥ 3 meses de duración. Estos estudios involucraron a 3027 pacientes (1811 con VESIcare y 1216 con placebo), y aproximadamente el 90% de estos pacientes completaron los estudios de 12 semanas. Dos de los cuatro estudios evaluaron las dosis VESIcare de 5 y 10 mg y los otros dos evaluaron solo la dosis de 10 mg. Todos los pacientes que completaron los estudios de 12 semanas fueron elegibles para participar en un estudio de extensión abierto a largo plazo y el 81% de los pacientes que se inscribieron completaron el período adicional de tratamiento de 40 semanas. La mayoría de los pacientes eran caucásicos (93%) y mujeres (80%) con una edad media de 58 años.

El punto final primario en los cuatro ensayos fue el cambio promedio desde el inicio hasta 12 semanas en el número de micciones / 24 horas. Los puntos finales secundarios incluyeron el cambio promedio desde el inicio hasta 12 semanas en el número de episodios de incontinencia / 24 horas y el volumen medio anulado por micción. La eficacia de VESIcare fue similar en la edad y el sexo del paciente. La reducción media en el número de micciones por 24 horas fue significativamente mayor con VESIcare 5 mg (2.3; p <0.001) y VESIcare 10 mg (2.7; p <0.001) en comparación con placebo, (1.4).

La reducción media en el número de episodios de incontinencia por 24 horas fue significativamente mayor con VESIcare 5 mg (1, 5; p <0, 001) y VESIcare 10 mg (1, 8; p <0, 001) grupos de tratamiento en comparación con placebo (1, 1). El aumento medio en el volumen anulado por micción fue significativamente mayor con VESIcare 5 mg (32, 3 ml; p <0, 001) y VESIcare 10 mg (42, 5 ml; p <0, 001) en comparación con placebo (8, 5 ml).

Los resultados para los puntos finales primarios y secundarios en los cuatro estudios clínicos individuales de 12 semanas de VESIcare se informan en los cuadros 3 a 6.

Tabla 3: Cambio medio desde el inicio hasta el punto final para VESIcare (5 mg y 10 mg diarios) y Placebo: Estudio 1

ParámetroPlacebo
(N = 253)
Mean (SE)
VESIcare 5 mg
(N = 266)
Mean (SE)
VESIcare 10 mg
(N = 264)
Mean (SE)
Frecuencia urinaria (Número de micciones / 24 horas) *
Base12.2 (0.26)12.1 (0.24)12.3 (0.24)
Reducción1.2 (0.21)2.2 (0.18)2.6 (0.20)
Valor de p frente a placebo<0.001<0. 001
Número de episodios de incontinencia / 24 horas †
Base2, 7 (0, 23)2.6 (0.22)2.6 (0.23)
Reducción0, 8 (0, 18)1, 4 (0, 15)1.5 (0.18)
Valor de p frente a placebo<0.01<0.01
Volumen anulado por micción (mL) †
Base143.8 (3.37)149, 6 (3, 35)147, 2 (3, 15)
Incrementar7.4 (2.28)32.9 (2.92)39, 2 (3, 11)
Valor de p frente a placebo<0.001<0.001
* Variable principal
† Punto final secundario

Tabla 4: Cambio medio desde el inicio hasta el punto final para VESIcare (5 mg y 10 mg diarios) y Placebo: Estudio 2

ParámetroPlacebo
(N = 281)
Mean (SE)
VESIcare 5 mg
(N = 286)
Mean (SE)
VESIcare 10 mg
(N = 290)
Mean (SE)
Frecuencia urinaria (Número de micciones / 24 horas) *
Base12.3 (0.23)12.1 (0.23)12.1 (0.21)
Reducción1, 7 (0, 19)2, 4 (0, 17)2.9 (0.18)
Valor de p frente a placebo<0.001<0. 001
Número de episodios de incontinencia / 24 horas †
Base3, 2 (0, 24)2, 6 (0, 18)2, 8 (0, 20)
Reducción1.3 (0.19)1.6 (0.16)1.6 (0.18)
Valor de p frente a placebo<0.010.016
Volumen anulado por micción (mL) †
Base147, 2 (3, 18)148.5 (3.16)145, 9 (3, 42)
Incrementar11.3 (2.52)31.8 (2.94)36, 6 (3, 04)
Valor de p frente a placebo<0.001<0.001
* Variable principal
† Punto final secundario

Tabla 5: Cambio medio desde el inicio hasta el punto final para VESIcare (10 mg diarios) y Placebo: Estudio 3

ParámetroPlacebo
(N = 309)
Mean (SE)
VESIcare 10 mg
(N = 306)
Mean (SE)
Frecuencia urinaria (Número de micciones / 24 horas) *
Base11.5 (0.18)11.7 (0.18)
Reducción1.5 (0.15)3.0 (0.15)
Valor de p frente a placebo<0. 001
Número de episodios de incontinencia / 24 horas †
Base3.0 (0.20)3.1 (0.22)
Reducción1.1 (0.16)2, 0 (0, 19)
Valor de p frente a placebo<0.001
Volumen anulado por micción (mL) †
Base190, 3 (5, 48)183.5 (4.97)
Incrementar2, 7 (3, 15)47, 2 (3, 79)
Valor de p frente a placebo<0.001
*Variable principal
† Punto final secundario

Tabla 6: Cambio medio desde el inicio hasta el punto final para VESIcare (10 mg diarios) y Placebo: Estudio 4

ParámetroPlacebo
(N = 295)
Mean (SE)
VESIcare 10 mg
(N = 298)
Mean (SE)
Frecuencia urinaria (Número de micciones / 24 horas) *
Base11.8 (0.18)11.5 (0.18)
Reducción1.3 (0.16)2.4 (0.15)
Valor de p frente a placebo<0. 001
Número de episodios de incontinencia / 24 horas †
Base2.9 (0.18)2.9 (0.17)
Reducción1.2 (0.15)2, 0 (0, 15)
Valor de p frente a placebo<0.001
Volumen anulado por micción (mL) †
Base175, 7 (4, 44)174.1 (4.15)
Incrementar13.0 (3.45)46, 4 (3, 73)
Valor de p frente a placebo<0.001
* Variable principal
† Punto final secundario

INFORMACIÓN DEL PACIENTE

VESIcare®
(VES-ih-care)
(succinato de solifenacina) Tableta

Lea la información para el paciente que viene con VESIcare antes de comenzar a tomarla y cada vez que la vuelva a llenar. Es posible que haya nueva información. Este folleto no reemplaza la consulta con su médico acerca de su condición médica o tratamiento.

¿Qué es VESIcare?

VESIcare es un medicamento recetado para adultos utilizado para tratar los siguientes síntomas debido a una afección llamada vejiga hiperactiva :

  • Incontinencia urinaria de urgencia: una fuerte necesidad de orinar con accidentes con fugas o humectación
  • Urgencia: una fuerte necesidad de orinar de inmediato
  • Frecuencia: orinar con frecuencia

No se sabe si VESIcare es seguro y efectivo en niños.

¿Quién NO debería tomar VESIcare?

No tome VESIcare si usted:

  • no pueden vaciar su vejiga (retención urinaria)
  • ha retrasado o vaciado lentamente su estómago (retención gástrica)
  • tiene un problema en los ojos llamado "glaucoma de ángulo estrecho no controlado"
  • son alérgicos a la solifenacina succinato o a cualquiera de los ingredientes en VESIcare. Consulte el final de este folleto para obtener una lista completa de los ingredientes.

¿Qué debería decirle a mi médico antes de tomar VESIcare?

Antes de tomar VESIcare, informe a su médico si usted:

  • tiene problemas estomacales o intestinales o problemas de estreñimiento
  • tiene problemas para vaciar la vejiga o tiene una corriente de orina débil
  • tiene un problema en los ojos llamado "glaucoma de ángulo estrecho"
  • tener problemas de hígado
  • tener problemas renales
  • tiene un problema cardíaco raro llamado "prolongación QT"
  • están embarazadas o planean quedar embarazadas No se sabe si VESIcare dañará a su bebé nonato. Hable con su médico si está embarazada o planea quedar embarazada.
  • están amamantando o planean amamantar. No se sabe si VESIcare pasa a la leche materna. Usted y su médico deben decidir si tomará VESIcare o amamantará. Usted no debe hacer ambas cosas.

Informe a su médico sobre todos los medicamentos que toma, incluidos los medicamentos con y sin receta, vitaminas y suplementos herbales. VESIcare puede afectar el funcionamiento de otros medicamentos y otros medicamentos pueden afectar el funcionamiento de VESIcare.

¿Cómo debo tomar VESIcare?

  • Tome VESIcare exactamente como su médico le indique que lo tome.
  • Debe tomar 1 tableta VESIcare 1 vez al día.
  • Debe tomar VESIcare con agua y tragar la tableta entera.
  • Puede tomar VESIcare con o sin alimentos.
  • Si olvida una dosis de VESIcare, comience a tomar VESIcare nuevamente al día siguiente. No tome 2 dosis de VESIcare el mismo día.
  • Si toma demasiada VESIcare, llame a su médico o acuda de inmediato a la sala de emergencias del hospital más cercano.

¿Qué debo evitar mientras tomo VESIcare?

VESIcare puede causar visión borrosa o somnolencia. No conduzca ni maneje maquinaria pesada hasta que sepa cómo le afecta VESIcare.

¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de VESIcare?

VESIcare puede causar efectos secundarios graves, que incluyen:

  • Reacción alérgica grave. Deje de tomar VESIcare y obtenga ayuda médica de inmediato si tiene:
    • urticaria, erupción cutánea o hinchazón
    • picazón severa
    • hinchazón de su cara, boca o lengua
    • dificultad para respirar

Los efectos secundarios más comunes de VESIcare incluyen:

  • boca seca
  • estreñimiento. Llame a su médico si tiene dolor severo en el área del estómago (abdominal) o si tiene estreñimiento por 3 o más días.
  • infección del tracto urinario
  • visión borrosa
  • agotamiento por calor o golpe de calor. Esto puede suceder cuando VESIcare se usa en entornos calurosos. Los síntomas pueden incluir:
  • disminución de la sudoración
    • mareo
    • cansancio
    • náusea
    • aumento en la temperatura del cuerpo

Tell your doctor if you have any side effect that bothers you or that does not go away.

These are not all the possible side effects of VESIcare. For more information, ask your doctor or pharmacist.

Llame a su médico para obtener información médica sobre los efectos secundarios. Puede informar los efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088.

How should I store VESIcare?

  • Store VESIcare at 59°F to 86°F (15°C to 30°C). Keep the bottle closed.
  • Safely throw away medicine that is out of date or that you no longer need.

Keep VESIcare and all medicines out of the reach of children.

General information about VESIcare.

Medicines are sometimes prescribed for purposes other than those listed in Patient Information leaflets. Do not use VESIcare for a condition for which it was not prescribed. Do not give VESIcare to other people, even if they have the same symptoms you have. Puede dañarlos.

This leaflet summarizes the most important information about VESIcare. Si desea obtener más información, hable con su médico. You can ask your doctor or pharmacist for information about VESIcare that is written for health professionals.

For more information, go to www.vesicare.com or call (800) 727-7003.

What are the ingredients in VESIcare?

Active ingredient: solifenacin succinate

Inactive ingredients: lactose monohydrate, corn starch, hypromellose 2910, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol 8000 and titanium dioxide with yellow ferric oxide (5 mg VESIcare tablet) or red ferric oxide (10 mg VESICARE tablet)

What is overactive bladder?

Overactive bladder occurs when you cannot control your bladder contractions. When these muscle contractions happen too often or cannot be controlled you can get symptoms of overactive bladder, which are urinary frequency, urinary urgency, and urinary incontinence (leakage).

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