Zanaflex

Anonim

ZANAFLEX ®
(tizanidine hydrochloride) Cápsulas

DESCRIPCIÓN

Zanaflex® (tizanidine hydrochloride) es un agonista alfa2-adrenérgico central. Tizanidine HCl es un polvo cristalino fino de color blanco a blanquecino, que es inodoro o con un ligero olor característico. La tizanidina es ligeramente soluble en agua y metanol; la solubilidad en agua disminuye a medida que aumenta el pH. Su nombre químico es monohidrocloruro de 5-cloro-4- (2-imidazolin-2-ilamino) -2, 1, 3-benzotiadiazol. La fórmula molecular de la tizanidina es C 9 H 8 ClN 5 S-HCl, su peso molecular es 290.2 y su fórmula estructural es:

Zanaflex Capsules® se suministran en forma de cápsulas de 2, 4 y 6 mg para administración oral. Zanaflex Capsules® contiene el ingrediente activo, tizanidina hidrocloruro (2.29 mg equivalente a 2 mg de base de tizanidina, 4.58 mg equivalente a 4 mg de base de tizanidina y 6.87 mg equivalente a 6 mg de base de tizanidina), y los ingredientes inactivos, hipromelosa, dióxido de silicio, esferas de azúcar, dióxido de titanio, gelatina y colorantes.

Las tabletas de Zanaflex® se suministran en tabletas de 4 mg para administración oral. Las tabletas de Zanaflex® contienen el ingrediente activo, hidrocloruro de tizanidina (4.58 mg equivalentes a 4 mg de base de tizanidina) y los ingredientes inactivos, dióxido de silicio coloidal, ácido esteárico, celulosa microcristalina y lactosa anhidra.

INDICACIONES

Zanaflex es un agonista alfa-2-adrenérgico central indicado para el tratamiento de la espasticidad. Debido a la corta duración del efecto terapéutico, el tratamiento con Zanaflex debe reservarse para aquellas actividades diarias y momentos en los que es más importante el alivio de la espasticidad (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ).

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

Información de dosificación

Las tabletas Zanaflex Capsules® o Zanaflex® se pueden recetar con o sin alimentos. Una vez que se ha seleccionado la formulación y se ha tomado la decisión de tomar con o sin alimentos, este régimen no debe alterarse.

Los alimentos tienen efectos complejos sobre la farmacocinética de tizanidina, que difieren con las diferentes formulaciones. Zanaflex Capsules y Zanaflex tabletas son bioequivalentes entre sí en ayunas (más de 3 horas después de una comida), pero no bajo condiciones de alimentación (dentro de los 30 minutos de una comida). Estas diferencias farmacocinéticas pueden dar como resultado diferencias clínicamente significativas cuando se cambia la administración de comprimidos y cápsulas y cuando se cambia la administración entre el estado alimentado o en ayunas. Estos cambios pueden provocar un aumento de los eventos adversos o un inicio de la actividad más tardío o más rápido, según la naturaleza del cambio. Por esta razón, el prescriptor debe estar completamente familiarizado con los cambios en la cinética asociados con estas diferentes condiciones (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA ).

La dosis inicial recomendada es de 2 mg. Debido a que el efecto de Zanaflex alcanza un máximo a aproximadamente 1 a 2 horas después de la dosis y se disipa entre 3 y 6 horas después de la dosis, el tratamiento puede repetirse a intervalos de 6 a 8 horas, según sea necesario, hasta un máximo de tres dosis en 24 horas.

La dosis puede aumentarse gradualmente en 2 mg a 4 mg en cada dosis, con 1 a 4 días entre aumentos de dosis, hasta que se logre una reducción satisfactoria del tono muscular. La dosis diaria total no debe exceder los 36 mg. Las dosis únicas superiores a 16 mg no se han estudiado.

Dosificación en pacientes con insuficiencia renal

Zanaflex debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <25 ml / min), ya que el aclaramiento se reduce en más del 50%. En estos pacientes, durante la titulación, las dosis individuales deberían reducirse. Si se requieren dosis más altas, se deben aumentar las dosis individuales en lugar de la frecuencia de dosificación (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ).

Dosificación en pacientes con insuficiencia hepática

Zanaflex debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. En estos pacientes, durante la titulación, las dosis individuales deberían reducirse. Si se requieren dosis más altas, se deben aumentar las dosis individuales en lugar de la frecuencia de dosificación. Se recomienda monitorizar los niveles de aminotransferasas para la línea de base y 1 mes después de alcanzar la dosis máxima, o si se sospecha una lesión hepática. (ver Uso en Poblaciones Específicas )

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Interrupción de medicamentos

Si es necesario suspender el tratamiento, especialmente en pacientes que han estado recibiendo dosis altas (20 mg a 36 mg diarios) durante períodos prolongados (9 semanas o más) o que pueden estar en tratamiento concomitante con narcóticos, la dosis debe reducirse lentamente ( 2 mg a 4 mg por día) para minimizar el riesgo de abstinencia e hipertensión de rebote, taquicardia e hipertonía (ver Abuso y dependencia de drogas ).

CÓMO SUMINISTRADO

Formas de dosificación y fortalezas

Cápsulas

  • 2 mg: cuerpo opaco azul claro con una tapa opaca azul claro con "2 MG" impreso en la tapa
  • 4 mg: cuerpo blanco opaco con una tapa azul opaca con "4 MG" impreso en la tapa
  • 6 mg: cuerpo azul opaco con una franja blanca y una tapa azul opaca con "6 MG" impreso en la tapa

Tabletas

  • 4 mg de tabletas blancas, sin recubrimiento con una puntuación cuadrangular en un lado y grabado con "A594" en el otro lado

Almacenamiento y manipulación

Zanaflex Capsules®

Las cápsulas de Zanaflex Capsules® (tizanidine hydrochloride) están disponibles en tres concentraciones como cápsulas de gelatina dura de dos piezas que contienen tizanidine hydrochloride 2, 29 mg, 4, 58 mg y 6, 87 mg, equivalentes a 2 mg, 4 mg y 6 mg de base de tizanidina.

  • Las cápsulas de 2 mg tienen un cuerpo opaco azul claro con una tapa opaca azul claro con "2 MG" impreso en la tapa: botellas de 150 cápsulas ( NDC 10144-602-15)
  • Las cápsulas de 4 mg tienen un cuerpo blanco opaco con una tapa opaca azul con "4 MG" impreso en la tapa: frascos de 150 cápsulas ( NDC 10144-604-15)
  • Las cápsulas de 6 mg tienen un cuerpo azul opaco con una franja blanca y una tapa azul opaca con "6 MG" impreso en las cápsulas: frascos de 150 cápsulas ( NDC -10144-606-15)

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Almacenar a 25 ° C (77 ° F); excursiones permitidas a 15-30 ° C (59-86 ° F) (consulte la temperatura ambiente controlada por USP ). Dispense en recipientes con cierre a prueba de niños.

Tabletas Zanaflex®

Los comprimidos de Zanaflex ® (tizanidina clorhidrato) están disponibles en comprimidos blancos no revestidos de 4 mg que contienen tizanidina clorhidrato 4, 58 mg, equivalentes a 4 mg de base de tizanidina. Las tabletas tienen una puntuación cuadrangular en un lado y están grabadas con "A594" en el otro lado. Las tabletas se proporcionan de la siguiente manera: botellas de 150 tabletas ( NDC -10144-594-15).

Almacenar a 25 ° C (77 ° F); excursiones permitidas a 15-30 ° C (59-86 ° F) (consulte la temperatura ambiente controlada por USP ).

Dispense en recipientes con cierre a prueba de niños.

Comercializado y Distribuido por: Acorda Therapeutics Inc. Ardsley, NY 10502. Revisado: noviembre de 2013.

EFECTOS SECUNDARIOS

Las siguientes reacciones adversas se describen en otras partes de otras secciones de la información de prescripción:

  • Hipotensión (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES )
  • Lesión en el hígado (vea ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES )
  • Sedación (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES )
  • Alucinosis / síntomas similares a los psicóticos (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES )
  • Reacciones de hipersensibilidad (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES )

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Se llevaron a cabo tres estudios clínicos doble ciego, aleatorizados, controlados con placebo para evaluar el efecto del control de la espasina tizanidina. Se realizaron dos estudios en pacientes con múltiples esclerosis y uno en pacientes con lesión de la médula espinal. Cada estudio tenía un período de tratamiento activo de 13 semanas que incluía una fase de titulación de 3 semanas hasta la dosis máxima tolerada de hasta 36 mg / día en tres dosis divididas, una fase de meseta de 9 semanas donde la dosis de tizanidina se mantenía constante y una Reducción de dosis de 1 semana. En total, 264 pacientes recibieron tizanidina y 261 pacientes recibieron placebo. En los tres estudios, las edades de los pacientes oscilaron entre 15 y 69 años y el 51, 4 por ciento fueron mujeres. La mediana de la dosis durante la fase de meseta varió de 20 a 28 mg / día.

Las reacciones adversas más frecuentes informadas en estudios clínicos de dosis múltiples controlados con placebo que incluyeron a 264 pacientes con espasticidad fueron boca seca, somnolencia / sedación, astenia (debilidad, fatiga y / o cansancio) y mareos. Tres cuartos de los pacientes calificaron los eventos como leves a moderados y una cuarta parte de los pacientes calificaron los eventos como severos. Estos eventos parecen estar relacionados con la dosis.

La Tabla 1 enumera los signos y síntomas que se informaron en más del 2% de los pacientes en tres estudios de dosis múltiples controlados con placebo que recibieron Zanaflex cuando la frecuencia en el grupo Zanaflex fue mayor que en el grupo placebo. Con fines de comparación, también se proporciona la frecuencia correspondiente del evento (por cada 100 pacientes) entre los pacientes tratados con placebo.

Tabla 1: Dosis múltiples, estudios controlados con placebo-Reacciones adversas frecuentes (> 2%) informadas para las cuales la incidencia de tabletas Zanaflex es mayor que Placebo

EventoPlacebo
N = 261
%
Tableta Zanaflex
N = 264
%
Boca seca1049
Somnolencia1048
Astenia*dieciséis41
Mareo4dieciséis
UTI710
Infección56
Estreñimiento14
Anormalidad en la prueba del hígado26
Vomitando03
Desorden del habla03
Ambliopía (visión borrosa)<13
Frecuencia urinaria23
Síndrome de la gripe23
Discinesia03
Nerviosismo<13
Faringitis13
Rinitis23
* (debilidad, fatiga y / o cansancio)

En el estudio de dosis única, controlado con placebo que involucró a 142 pacientes con espasticidad por esclerosis múltiple (Estudio 1) (ver Estudios clínicos ), se les preguntó específicamente si habían experimentado alguna de las cuatro reacciones adversas más comunes: sequedad de boca, somnolencia (somnolencia), astenia (debilidad, fatiga y / o cansancio) y mareos. Además, se observaron hipotensión y bradicardia. La ocurrencia de estas reacciones se resume en la Tabla 2. Otros eventos fueron, en general, informados a una tasa del 2% o menos.

Tabla 2: Estudio de dosis única, controlado con placebo: reacciones adversas comunes informadas

EventoPlacebo
N = 48
%
Zanaflex Tablet, 8 mg,
N = 45
%
Zanaflex Tablet, 16 mg,
N = 49
%
Somnolencia317892
Boca seca357688
Astenia*406778
Mareo42245
Hipotensión0dieciséis33
Bradicardia0210
* (debilidad, fatiga y / o cansancio)

Experiencia post-comercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso de Zanaflex después de la aprobación. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar con fiabilidad su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Ciertos eventos, como somnolencia, sequedad de boca, hipotensión, disminución de la presión arterial, bradicardia, mareos, debilidad o astenia, espasmos musculares, alucinaciones, fatiga, anormalidad en la prueba de función hepática y hepatotoxicidad, se han observado en los ensayos clínicos y de postcomercialización y se discuten en secciones previas de este documento.

Las siguientes reacciones adversas se han identificado como las que se producen en la experiencia posterior a la comercialización de Zanaflex. En base a la información proporcionada con respecto a estas reacciones, no se puede excluir por completo una relación causal con Zanaflex. Los eventos se enumeran en orden de importancia clínica decreciente; la gravedad en la configuración posterior a la comercialización no se informa.

  • Síndrome de Stevens Johnson
  • Reaccion anafiláctica
  • Dermatitis Exfoliativa
  • Taquicardia ventricular
  • Hepatitis
  • Convulsión
  • Depresión
  • Artralgia
  • Parestesia
  • Erupción
  • Temblor

INTERACCIONES CON LA DROGAS

Fluvoxamina

El uso concomitante de fluvoxamina y Zanaflex está contraindicado. Los cambios en la farmacocinética de la tizanidina cuando se administró con fluvoxamina provocaron una disminución significativa de la presión arterial, un aumento de la somnolencia y un aumento del deterioro psicomotor. (ver CONTRAINDICACIONES y FARMACOLOGÍA CLÍNICA )

Ciprofloxacina

El uso concomitante de ciprofoxacina y Zanaflex está contraindicado. Los cambios en la farmacocinética de la tizanidina cuando se administró con ciprofloxacina provocaron una disminución significativa de la presión arterial, un aumento de la somnolencia y un aumento del deterioro psicomotor (ver CONTRAINDICACIONES y FARMACOLOGÍA CLÍNICA ).

Inhibidores de CYP1A2 distintos de fluvoxamina y ciprofloxacina

Debido a posibles interacciones medicamentosas, uso concomitante de Zanaflex con otros inhibidores del CYP1A2, como zileuton, fluoroquinolonas distintas de los inhibidores potentes del CYP1A2 (que están contraindicados), antiarrítmicos (amiodarona, mexiletina, propafenona y verapamilo), cimetidina, famotidina, anticonceptivos orales, aciclovir y ticlopidina) deben evitarse. Si su uso es clínicamente necesario, la terapia debe iniciarse con una dosis de 2 mg y aumentarse en pasos de 2-4 mg al día según la respuesta del paciente a la terapia. Si se producen reacciones adversas como hipotensión, bradicardia o somnolencia excesiva, reduzca o interrumpa el tratamiento con Zanaflex. (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES y FARMACOLOGÍA CLÍNICA )

Anticonceptivos orales

No se recomienda el uso concomitante de Zanaflex con anticonceptivos orales. Sin embargo, si el uso concomitante es clínicamente necesario, inicie Zanaflex con una dosis única de 2 mg y aumente en pasos de 2-4 mg al día según la respuesta del paciente a la terapia. Si se producen reacciones adversas como hipotensión, bradicardia o somnolencia excesiva, reduzca o interrumpa el tratamiento con Zanaflex. (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA )

Alcohol

El alcohol aumenta la cantidad total de medicamento en el torrente sanguíneo después de una dosis de Zanaflex. Esto se asoció con un aumento en las reacciones adversas de Zanaflex. Los efectos depresores del SNC de Zanaflex y el alcohol son aditivos. (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA )

Otros depresores del SNC

Los efectos sedantes de Zanaflex con depresores del SNC (p. Ej., Benzodiazepinas, opioides, antidepresivos tricíclicos) pueden ser aditivos. Controle a los pacientes que toman Zanaflex con otro depresor del sistema nervioso central para detectar síntomas de exceso de sedación. (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA )

agonistas α2-adrenérgicos

Debido a que los efectos hipotensores pueden ser acumulativos, no se recomienda que Zanaflex se use con otros agonistas α2-adrenérgicos. (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES )

Abuso y dependencia de drogas

Abuso

El potencial de abuso no se evaluó en estudios en humanos. Las ratas pudieron distinguir la tizanidina de la solución salina en un paradigma estándar de discriminación, después del entrenamiento, pero no lograron generalizar los efectos de la moricina, la cocaína, el diazepam o el fenobarbital en la tizanidina.

Dependencia

La tizanidina está estrechamente relacionada con la clonidina, que a menudo se usa de forma abusiva en combinación con narcóticos y se sabe que causa síntomas de rebote tras una abstinencia abrupta. Se han reportado tres casos de síntomas de rebote en la retirada repentina de tizanidina. Los informes de casos sugieren que estos pacientes también estaban abusando de los narcóticos. Los síntomas de abstinencia incluyen hipertensión, taquicardia, hipertonía, temblor y ansiedad. Es más probable que ocurran síntomas de abstinencia en casos donde se usan altas dosis, especialmente por períodos prolongados, o con el uso concomitante de narcóticos. Si es necesario interrumpir el tratamiento, la dosis debe reducirse lentamente para minimizar el riesgo de síntomas de abstinencia (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN ).

Se demostró que los monos se autoadministran tizanidina de una manera dependiente de la dosis, y el cese abrupto de la tizanidina produce signos transitorios de abstinencia a dosis> 35 veces la dosis máxima recomendada en humanos sobre la base de mg / m². Estos signos de abstinencia transitorios (aumento de la locomoción, alteración del cuerpo y comportamiento aversivo hacia el observador) no se revierten por la administración de nalgrona.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la sección PRECAUCIONES .

PRECAUCIONES

Hipotensión

La tizanidina es un agonista α2-adrenérgico que puede producir hipotensión. Syncope ha sido reportado en la configuración posterior a la comercialización. La probabilidad de una hipotensión significativa posiblemente se puede minimizar mediante la titulación de la dosis y al centrar la atención en los signos y síntomas de la hipotensión antes del avance de la dosis. Además, los pacientes que se mueven de una posición supina a vertical fija pueden tener un mayor riesgo de hipotensión y efectos ortostáticos.

Controle la hipotensión cuando se usa Zanaflex en pacientes que reciben terapia antihipertensiva concurrente. No se recomienda usar Zanaflex con otros agonistas α2-adrenérgicos. Se ha informado una hipotensión clínicamente significativa (disminuciones en la presión sistólica y diastólica) con la administración concomitante de fluvoxamina o ciprofloxacina y dosis únicas de 4 mg de Zanaflex. Por lo tanto, el uso concomitante de Zanaflex con fluvoxamina o con ciprofloxacina, potentes inhibidores de CYP1A2, está contraindicado (ver CONTRAINDICACIONES e INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS ).

Riesgo de lesión hepática

Zanaflex puede causar daño hepático hepatocelular. Zanaflex debe usarse con precaución en pacientes con cualquier insuficiencia hepática. Se recomienda controlar los niveles de aminotransferasas para la línea de base y 1 mes después de alcanzar la dosis máxima, o si se sospecha una lesión hepática. (ver POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN y uso en poblaciones específicas )

Sedación

Zanaflex puede causar sedación, lo que puede interferir con la actividad diaria. En los estudios de dosis múltiples, la prevalencia de pacientes con sedación alcanzó su punto máximo después de la primera semana de titulación y luego se mantuvo estable durante la duración de la fase de mantenimiento del estudio. Los efectos depresores del SNC de Zanaflex con alcohol y otros depresores del sistema nervioso central (p. Ej., Benzodiazepinas, opioides, antidepresivos tricíclicos) pueden ser aditivos. Controle a los pacientes que toman Zanaflex con otro depresor del sistema nervioso central para detectar síntomas de exceso de sedación. (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS )

Alucinosis / Síntomas psicóticos

El uso de Zanaflex se ha asociado con alucinaciones. Se han notificado alucinaciones formales o visuales o delirios en 5 de 170 pacientes (3%) en dos estudios clínicos controlados de América del Norte. La mayoría de los pacientes sabían que los eventos eran irreales. Un paciente desarrolló una psicosis en asociación con las alucinaciones. Un paciente de estos 5 continuó teniendo problemas durante al menos 2 semanas después de la interrupción de la tizanidina. Considere discontinuar Zanaflex en pacientes que desarrollan alucinaciones.

Interacción con inhibidores de CYP1A2

Debido a las posibles interacciones medicamentosas, Zanaflex está contraindicado en pacientes que toman inhibidores potentes de CYP1A2, como fluvoxamina o ciprofloxacina. Las reacciones adversas como hipotensión, bradicardia o somnolencia excesiva pueden ocurrir cuando Zanaflex se toma con otros inhibidores de CYP1A2, como zileuton, fluoroquinolonas distintas de ciprofloxacina (que está contraindicada), antiarrítmicos (amiodarona, mexiletina, propafenona), cimetidina, famotidina, oral anticonceptivos, aciclovir y ticlopidina). Se debe evitar el uso concomitante a menos que la necesidad de la terapia con Zanaflex sea clínicamente evidente. En tal caso, use con precaución. (ver INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS y FARMACOLOGÍA CLÍNICA )

Reacciones hipersensibles

Zanaflex puede causar anafilaxis. Se han informado signos y síntomas que incluyen compromiso respiratorio, urticaria y angioedema de garganta y lengua. Los pacientes deben ser informados de los signos y síntomas de reacciones alérgicas severas e instruidos para suspender Zanaflex y buscar atención médica inmediata si estos signos y síntomas ocurren. (ver CONTRAINDICACIONES )

Mayor riesgo de reacciones adversas en pacientes con insuficiencia renal

Zanaflex debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <25 ml / min), ya que el aclaramiento se reduce en más del 50%. En estos pacientes, durante la titulación, las dosis individuales deberían reducirse. Si se requieren dosis más altas, se deben aumentar las dosis individuales en lugar de la frecuencia de dosificación. Estos pacientes deben controlarse estrechamente para detectar el inicio o el aumento de la gravedad de los eventos adversos comunes (sequedad de boca, somnolencia, astenia y mareos) como indicadores de posible sobredosis. (ver POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN y uso en poblaciones específicas )

Reacciones adversas de abstinencia

Las reacciones adversas de abstinencia incluyen hipertensión de rebote, taquicardia e hipertonía. Para minimizar el riesgo de estas reacciones, particularmente en pacientes que han estado recibiendo altas dosis (20 a 28 mg diarios) durante largos períodos de tiempo (9 semanas o más) o que pueden estar en tratamiento concomitante con narcóticos, la dosis debe reducirse. lentamente (de 2 a 4 mg por día). (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN )

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Carcinogénesis

La tizanidina se administró a los ratones durante 78 semanas con dosis orales de hasta 16 mg / kg / día, que es 2 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) en una base de mg / m². La tizanidina se administró a ratas durante 104 semanas a dosis orales de hasta 9 mg / kg / día, que es 2.5 veces la MRHD en base a mg / m². No hubo aumento en los tumores en ninguna de las especies.

Mutagénesis

La tizanidina fue negativa en ensayos in vitro (mutación inversa bacteriana (Ames), mutación genética de mamíferos y prueba de cromosoma en células de mamíferos) e in vivo (micronúcleo de médula ósea y androgenética).

Deterioro de la fertilidad

La administración oral de tizanidina dio como resultado una fertilidad reducida en ratas machos y hembras después de dosis de 30 y 10 mg / kg / día, respectivamente. No se observó ningún efecto sobre la fertilidad a dosis de 10 (hombres) y 3 (mujeres) mg / kg / día, que son aproximadamente 8 y 3 veces, respectivamente, la MRHD en una base de mg / m²).

Uso en poblaciones específicas

El embarazo

Categoría de embarazo C

Zanaflex no se ha estudiado en mujeres embarazadas. Zanaflex debe administrarse a mujeres embarazadas solo si el beneficio es mayor que el riesgo para el feto no nacido. Estudios de reproducción realizados en ratas a una dosis de 3 mg / kg, igual a la dosis humana máxima recomendada en mg / m², y en conejos a 30 mg / kg, 16 veces la dosis máxima recomendada para humanos sobre una base de mg / m², no mostró evidencia de teratogenicidad. La tizanidina en dosis que son iguales y hasta 8 veces la dosis máxima recomendada en humanos en una base de mg / m² aumentó la duración de la gestación en ratas. La pérdida de cachorros prenatal y postnatal aumentó y se produjo retraso en el desarrollo. La pérdida posterior a la implantación se incrementó en conejos a dosis de 1 mg / kg o más, igual o superior a 0, 5 veces la dosis máxima recomendada en humanos sobre la base de mg / m².

Madres lactantes

No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administre Zanaflex a una mujer lactante.

Uso pediátrico

La seguridad y efectividad en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

Uso geriátrico

Se sabe que Zanaflex es excretado sustancialmente por el riñón, y el riesgo de reacciones adversas a este fármaco puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, se debe tener cuidado en la selección de la dosis, y puede ser útil para controlar la función renal. Los estudios clínicos de Zanaflex no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente que los sujetos más jóvenes. La comparación cruzada de datos farmacocinéticos después de la administración de dosis únicas de 6 mg de Zanaflex mostró que los sujetos más jóvenes eliminaron el fármaco cuatro veces más rápido que los sujetos de edad avanzada. En pacientes ancianos con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <25 ml / min), el aclaramiento de tizanidina se reduce en más del 50% en comparación con sujetos ancianos sanos; se esperaría que esto condujera a una mayor duración del efecto clínico. Durante la titulación, las dosis individuales deben reducirse. Si se requieren dosis más altas, se deben aumentar las dosis individuales en lugar de la frecuencia de dosificación. Monitoree a pacientes de edad avanzada porque pueden tener un mayor riesgo de reacciones adversas asociadas con Zanaflex.

Insuficiencia renal

Se sabe que Zanaflex es excretado sustancialmente por el riñón, y el riesgo de reacciones adversas a este fármaco puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <25 ml / min) el aclaramiento se redujo en más del 50%. En estos pacientes, durante la titulación, las dosis individuales deberían reducirse. Si se requieren dosis más altas, se deben aumentar las dosis individuales en lugar de la frecuencia de dosificación. Estos pacientes deben controlarse estrechamente para detectar el inicio o el aumento de la gravedad de los eventos adversos comunes (sequedad de boca, somnolencia, astenia y mareos) como indicadores de posible sobredosis. (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN, ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES y FARMACOLOGÍA CLÍNICA )

Función hepática deteriorada

La influencia de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de tizanidina no ha sido evaluada. Debido a que la tizanidina se metaboliza ampliamente en el hígado, se espera que la insuficiencia hepática tenga efectos significativos sobre la farmacocinética de la tizanidina. (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN, ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, y FARMACOLOGÍA CLÍNICA ).

SOBREDOSIS

Una revisión de la base de datos de vigilancia de seguridad reveló casos de sobredosis de Zanaflex intencional y accidental. Algunos de los casos resultaron en la muerte y muchas de las sobredosis intencionales fueron con medicamentos múltiples, incluidos los depresores del SNC. Las manifestaciones clínicas de la sobredosis de tizanidina fueron consistentes con su farmacología conocida. En la mayoría de los casos, se observó una disminución en el sensorio, que incluía letargo, somnolencia, confusión y coma. También se observa una función cardíaca deprimida que incluye la mayoría de las veces bradicardia e hipotensión. La depresión respiratoria es otra característica común de la sobredosis de tizanidina.

En caso de sobredosis, deben realizarse los pasos básicos para garantizar la adecuación de una vía aérea y la monitorización de los sistemas cardiovascular y respiratorio. La tizanidina es un fármaco soluble en lípidos, que es solo ligeramente soluble en agua y metanol. Por lo tanto, no es probable que la diálisis sea un método eficaz para eliminar el medicamento del cuerpo. En general, los síntomas se resuelven entre uno y tres días después de la interrupción de la tizanidina y la administración de la terapia apropiada. Debido al mecanismo de acción similar, los síntomas y el tratamiento de la sobredosis de tizanidina son similares a los de la sobredosis de clonidina. Para obtener la información más reciente sobre el manejo de una sobredosis, comuníquese con un centro de control de envenenamiento.

CONTRAINDICACIONES

Zanaflex está contraindicado en pacientes que toman inhibidores potentes de CYP1A2, como fluvoxamina o ciprofloxacina (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS ).

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

La tizanidina es un agonista del receptor alfa-2-adrenérgico central y presumiblemente reduce la espasticidad al aumentar la inhibición presináptica de las neuronas motoras. Los efectos de la tizanidina son mayores en las vías polisinápticas. Se cree que el efecto general de estas acciones reduce la facilitación de las neuronas motoras espinales.

Farmacocinética

Absorción y Distribución

Después de la administración oral, la tizanidina se absorbe esencialmente por completo. La biodisponibilidad oral absoluta de tizanidina es aproximadamente del 40% (CV = 24%), debido al extenso metabolismo hepático de primer paso. La tizanidina se distribuye ampliamente en todo el cuerpo con un volumen medio de distribución en estado estacionario de 2.4 L / kg (CV = 21%) después de la administración intravenosa en voluntarios adultos sanos. La tizanidina se une aproximadamente en un 30% a las proteínas plasmáticas.

Diferencias entre Zanaflex Capsules® y Zanaflex® Tablets

Las tabletas Zanaflex Capsules® y Zanaflex® son bioequivalentes entre sí en ayunas, pero no bajo condiciones de alimentación. Se administró una sola dosis de dos tabletas de 4 mg o dos cápsulas de 4 mg en condiciones de ayuno y alimentación en un estudio cruzado aleatorizado de cuatro periodos, de etiqueta abierta, en 96 voluntarios humanos, de los cuales 81 eran elegibles para el análisis estadístico. Después de la administración oral de la tableta o cápsula (en ayunas), las concentraciones plasmáticas máximas de tizanidina se produjeron 1, 0 horas después de la dosificación con una vida media de aproximadamente 2 horas. Cuando se administraron dos tabletas de 4 mg con alimentos, la concentración plasmática máxima media se incrementó en aproximadamente un 30%, y la mediana del tiempo hasta la concentración plasmática máxima se aumentó en 25 minutos, a 1 hora y 25 minutos. Por el contrario, cuando se administraron dos cápsulas de 4 mg con alimentos, la concentración plasmática máxima media se redujo en un 20%, el tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima se aumentó de 2 a 3 horas. En consecuencia, la Cmáx media para la cápsula cuando se administra con alimentos es aproximadamente 66% de la Cmáx para la tableta cuando se administra con alimentos.

Los alimentos también aumentaron el grado de absorción tanto de las tabletas como de las cápsulas. El aumento con la tableta (~ 30%) fue significativamente mayor que con la cápsula (~ 10%). En consecuencia, cuando cada uno se administró con alimentos, la cantidad absorbida de la cápsula fue de aproximadamente el 80% de la cantidad absorbida de la tableta. La administración del contenido de la cápsula rociada sobre puré de manzana no era bioequivalente a la administración de una cápsula intacta en condiciones de ayuno. La administración del contenido de la cápsula en puré de manzana dio como resultado un aumento del 15% -20% en Cmax y AUC de tizanidina y una disminución de 15 minutos en el tiempo y el tiempo de desfase mediano hasta la concentración máxima en comparación con la administración de una cápsula intacta durante el ayuno.

Figura 1: Concentración media de tizanidina frente a perfiles de tiempo para tabletas y cápsulas Zanaflex (2 × 4 mg) en ayunas y en condiciones de suministro

Metabolismo y excreción

La tizanidina tiene una farmacocinética lineal sobre las dosis estudiadas en desarrollo clínico (1-20 mg). La tizanidina tiene una vida media de aproximadamente 2.5 horas (CV = 33%). Aproximadamente el 95% de una dosis administrada se metaboliza. La isoenzima primaria del citocromo P450 implicada en el metabolismo de la tizanidina es CYP1A2. Los metabolitos de tizanidina no son conocidos por ser activos; sus vidas medias oscilan entre 20 y 40 horas.

Después de la dosificación oral única y múltiple de 14 C-tizanidina, se recuperó un promedio de 60% y 20% de la radioactividad total en la orina y las heces, respectivamente.

Poblaciones especiales

Efectos de edad

No se realizó ningún estudio farmacocinético específico para investigar los efectos de la edad. La comparación del estudio cruzado de los datos farmacocinéticos después de la administración de dosis única de 6 mg de Zanaflex mostró que los sujetos más jóvenes eliminaron el fármaco cuatro veces más rápido que los sujetos de edad avanzada. Zanaflex no ha sido evaluado en niños. (ver Uso en Poblaciones Específicas )

Deterioro hepático

La influencia de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de tizanidina no ha sido evaluada. Debido a que la tizanidina se metaboliza ampliamente en el hígado, se espera que la insuficiencia hepática tenga efectos significativos sobre la farmacocinética de la tizanidina. Zanaflex no se recomienda en esta población de pacientes (ver Uso en poblaciones específicas )

Insuficiencia renal

El aclaramiento de tizanidina se reduce en más del 50% en pacientes ancianos con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <25 ml / min) en comparación con ancianos sanos; se esperaría que esto condujera a una mayor duración del efecto clínico. Zanaflex debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES y Uso en poblaciones específicas ).

Efectos de género

No se realizó ningún estudio farmacocinético específico para investigar los efectos de género. El análisis retrospectivo de los datos farmacocinéticos, sin embargo, después de la administración de dosis únicas y múltiples de Zanaflex 4 mg mostró que el sexo no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la tizanidina.

Efectos de raza

Las diferencias farmacocinéticas debidas a la raza no se han estudiado.

Interacciones con la drogas

Inhibidores CYP1A2

La interacción entre Zanaflex y fluvoxamina o ciprofloxacina es más probable debido a la inhibición de CYP1A2 por fluvoxamina o ciprofloxacina. El efecto de la fluvoxamina sobre la farmacocinética de una dosis única de 4 mg de Zanaflex se estudió en 10 sujetos sanos. La Cmax, el AUC y la vida media de tizanidina aumentaron 12 veces, 33 veces y 3 veces, respectivamente. El efecto de la ciprofloxacina sobre la farmacocinética de una dosis única de 4 mg de Zanaflex se estudió en 10 sujetos sanos. La Cmáx y el AUC de tizanidina aumentaron 7 veces y 10 veces, respectivamente. (ver CONTRAINDICACIONES )

Aunque no se han realizado estudios clínicos que evalúen los efectos de otros inhibidores del CYP1A2 sobre la tizanidina, otros inhibidores del CYP1A2, como zileuton, otras fluoroquinolonas, antiarrítmicos (amiodarona, mexiletina, propafenona y verapamilo), cimetidina, famotidine, anticonceptivos orales, aciclovir y ticlopidina, pueden también conduce a aumentos sustanciales en las concentraciones sanguíneas de tizanidina (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ).

Los estudios in vitro de las isoenzimas del citocromo P450 utilizando microsomas hepáticos humanos indican que ni la tizanidina ni los principales metabolitos pueden afectar el metabolismo de otros fármacos metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450.

Anticonceptivos orales

No se realizó ningún estudio farmacocinético específico para investigar la interacción entre los anticonceptivos orales y Zanaflex. Sin embargo, el análisis retrospectivo de los datos farmacocinéticos de la población después de la administración de dosis únicas y múltiples de Zanaflex 4 mg mostró que las mujeres que tomaban anticonceptivos orales simultáneamente tenían un aclaramiento 50% menor de tizanidina en comparación con las mujeres que no tomaban anticonceptivos orales (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ).

Acetaminofén

La tizanidina retrasó el Tmax de acetaminofén en 16 minutos. El acetaminofeno no afectó la farmacocinética de la tizanidina.

Alcohol

El alcohol aumentó el AUC de tizanidina en aproximadamente un 20%, mientras que también aumentó su Cmáx en aproximadamente un 15%. Esto se asoció con un aumento en los efectos secundarios de la tizanidina. Los efectos depresores del SNC de la tizanidina y el alcohol son aditivos.

Estudios clínicos

La capacidad de la tizanidina para reducir el aumento del tono muscular asociado con la espasticidad se demostró en dos estudios adecuados y bien controlados en pacientes con esclerosis múltiple o lesión del cordón espinal (Estudios 1 y 2).

Estudio de dosis única en pacientes con esclerosis múltiple con espasticidad

En el estudio 1, los pacientes con esclerosis múltiple fueron aleatorizados para recibir dosis orales únicas de fármaco o placebo. Los pacientes y evaluadores estaban cegados a la asignación al tratamiento y se hicieron esfuerzos para reducir la probabilidad de que los evaluadores tomaran conciencia indirectamente de la asignación al tratamiento (p. Ej., No proporcionaron atención directa a los pacientes y se les prohibió hacer preguntas sobre los efectos secundarios). En total, 140 pacientes recibieron placebo, 8 mg o 16 mg de Zanaflex.

La respuesta se evaluó mediante un examen físico; el tono muscular se calificó en una escala de 5 puntos (puntaje de Ashworth), con un puntaje de 0 para describir el tono muscular normal. Una puntuación de 1 indicaba una ligera captura espástica, mientras que una puntuación de 2 indicaba una resistencia muscular más marcada. Se usó una puntuación de 3 para describir un aumento considerable del tono, dificultando el movimiento pasivo. Un músculo inmovilizado por espasticidad recibió una puntuación de 4. También se recogieron recuentos de espasmos. Las evaluaciones se realizaron a 1, 2, 3 y 6 horas después del tratamiento. Se detectó una reducción estadísticamente significativa del puntaje de Ashworth para Zanaflex en comparación con placebo a las 1, 2 y 3 horas después del tratamiento. La Figura 2 a continuación muestra una comparación del cambio promedio en el tono muscular desde la línea de base, medido por la escala de Ashworth. La mayor reducción en el tono muscular fue de 1 a 2 horas después del tratamiento. A las 6 horas después del tratamiento, el tono muscular en los grupos Zanaflex de 8 y 16 mg no se distinguía del tono muscular en pacientes tratados con placebo. Dentro de un paciente dado, la mejora en el tono muscular se correlacionó con la concentración plasmática. Las concentraciones plasmáticas fueron variables de paciente a paciente a una dosis determinada. Aunque 16 mg produjeron un efecto mayor, los eventos adversos, incluida la hipotensión, fueron más frecuentes y más graves que en el grupo de 8 mg. No hubo diferencias en el número de espasmos que ocurren en cada grupo.

Figura 2: Estudio de dosis única: cambio promedio en el tono muscular desde la línea de base medida por la escala de Ashworth ± 95% de intervalo de confianza (una puntuación negativa de Ashworth significa una mejora en el tono muscular desde la línea de base)

Estudio de siete semanas en pacientes con lesión de la médula espinal con espasticidad

En un estudio de 7 semanas (Estudio 2), 118 pacientes con espasticidad secundaria a lesión de la médula espinal fueron aleatorizados a placebo o Zanaflex. Pasos similares a los tomados en el primer estudio se emplearon para garantizar la integridad del cegamiento.

Los pacientes fueron titulados durante 3 semanas hasta una dosis tolerada máxima o 36 mg al día administrados en tres dosis desiguales (por ejemplo, 10 mg administrados por la mañana y la tarde y 16 mg administrados por la noche). Los pacientes fueron mantenidos en su dosis máxima tolerada durante 4 semanas adicionales (es decir, la fase de mantenimiento). A lo largo de la fase de mantenimiento, el tono muscular se evaluó en la escala de Ashworth en un período de 2, 5 horas después de la dosis de la mañana o la tarde. Los pacientes registraron diariamente el número de espasmos diurnos.

At endpoint (the protocol-specified time of outcome assessment), there was a statistically significant reduction in muscle tone and frequency of spasms in the Zanaflex treated group compared to placebo. The reduction in muscle tone was not associated with a reduction in muscle strength (a desirable outcome) but also did not lead to any consistent advantage of Zanaflex treated patients on measures of activities of daily living. Figure 3 below shows a comparison of the mean change in muscle tone from baseline as measured by the Ashworth scale.

Figure 3: Seven Week Study—Mean Change in Muscle Tone 0.5–2.5 Hours After Dosing as Measured by the Ashworth Scale ± 95% Confidence Interval (A Negative Ashworth Score Signifies an Improvement in Muscle Tone from Baseline)

INFORMACIÓN DEL PACIENTE

Serious Drug Interactions

Advise patients they should not take Zanaflex if they are taking fluvoxamine or ciprofloxacin because of the increased risk of serious adverse reactions including severe lowering of blood pressure and sedation. Instruct patients to inform their physicians or pharmacists when they start or stop taking any medication because of the risks associated with interaction between Zanaflex and other medicines.

Zanaflex Dosing

Tell patients to take Zanaflex exactly as prescribed (consistently either with or without food) and not to switch between tablets and capsules. Inform patients that they should not take more Zanaflex than prescribed because of the risk of adverse events at single doses greater than 8 mg or total daily doses greater than 36 mg. Tell patients that they should not suddenly discontinue Zanaflex, because rebound hypertension and tachycardia may occur.

Effects of Zanaflex

Warn patients that they may experience hypotension and to be careful when changing from a lying or sitting to a standing position. Tell patients that Zanaflex may cause them to become sedated or somnolent and they should be careful when performing activities that require alertness, such as driving a vehicle or operating machinery. Tell patients that the sedation may be additive when Zanaflex is taken in conjunction with drugs (baclofen, benzodiazepines) or substances (eg, alcohol) that act as CNS depressants. Remind patients that if they depend on their spasticity to sustain posture and balance in locomotion, or whenever spasticity is utilized to obtain increased function, that Zanaflex decreases spasticity and caution should be used.

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